21. ARGOMENTI SPECIALI 286. PRINCIPI GENERALI DI GENETICA MEDICAEREDITARIETÀ MULTIFATTORIALE I parenti stretti (fino al terzo grado) somigliano l’un l’altro per quanto riguarda molte caratteristiche obiettive (p. es., altezza, peso, dimensione e forma del naso, altri tratti del viso, pressione arteriosa e "intelligenza"). Molte caratteristiche hanno una distribuzione secondo una curva a campana, fenomeno che è compatibile con la determinazione del carattere da parte di diversi geni. Ogni gene può far aumentare o diminuire l’espressione del carattere e agisce in modo sommatorio indipendentemente dagli altri geni. Pochi soggetti sono agli estremi della curva di distribuzione, mentre molti sono nel mezzo, poiché è improbabile che un soggetto erediti molti fattori agenti tutti nella stessa direzione. I fattori ambientali, ciascuno che aggiunge o sottrae qualcosa al risultato finale, daranno anch’essi origine a una curva di distribuzione normale. Molte anomalie congenite e malattie familiari relativamente frequenti non seguono le leggi dell’ereditarietà per un singolo gene (mendeliane). Probabilmente queste condizioni derivano da un’ereditarietà multifattoriale; una soglia separa la persona affetta dalla persona non affetta. Il soggetto affetto è predisposto alla patologia, che rappresenta la somma dell’interazione di fattori genetici e ambientali. Pertanto, il rischio dell’espressione di un tale carattere nei parenti di primo grado (fratelli e figli), che condividono il 50% dei geni della persona affetta, è relativamente alto. Il rischio nei parenti più distanti, che è probabile che ereditino solo pochi geni ad alta predisposizione, è molto più basso. Per esempio, i difetti del tubo neurale (Neural Tube Defects, NTD-anencefalia, spina bifida, encefalocele, mielomeningocele) solitamente presentano cause multifattoriali, sebbene essi riconoscano anche molte cause specifiche note a singolo gene, cromosomiche e ambientali. Nella popolazione bianca dell’America del Nord, i NTD si presentano con un’incidenza combinata di 1,5/1000 nati vivi. Si pensa che i genitori sani di un bambino affetto siano portatori di molti geni altamente determinanti e abbiano circa una probabilità di 1/30 (3%) di avere un secondo discendente malato. Analogamente, un genitore con una NTD multifattoriale ha il 3-4% di probabilità di avere un figlio malato. Nella rara eventualità che una coppia abbia avuto due figli malati, il rischio per un terzo figlio malato aumenta del 7-8%. I fattori ambientali giocano un ruolo nella ereditarietà multifattoriale. L’incidenza di NTD si avvicina a 1/100 nelle regioni occidentali del Regno Unito, tuttavia quando i soggetti da un’area ad alto rischio emigrano nell’America del Nord, il rischio si riduce, ma rimane sempre più alto di quello della popolazione nordamericana. Inoltre, dal 50 al 70% dei NTD può essere prevenuto dall’apporto materno di acido folico (400 mg/die), da 1 mese prima del concepimento a 3 mesi dopo il concepimento. Sebbene il deficit di acido folico nella madre giochi un ruolo principale, esso non è la sola causa ambientale di NTD. Altri esempi di ereditarietà multifattoriale, con rischio simile per i fratelli e la prole dei soggetti affetti, sono le anomalie congenite del cuore (v. al Cap. 261), l’epilessia idiopatica (piccolo o grande male) e la maggior parte dei casi di labbro leporino con o senza palato leporino. Nella stenosi congenita del piloro, il rapporto maschio:femmina è 5:1, il che suggerisce che la soglia per le femmine è più alta. Pertanto, rispetto a un maschio, una femmina richiede geni di predisposizione più potenti per sviluppare la condizione, ha più fratelli affetti e ha un maggior rischio di avere discendenti affetti. Si sta dedicando una certa attenzione ai comuni disordini dell’adulto che riconoscono cause multifattoriali (p. es., ipertensione, cardiopatia aterosclerotica, diabete mellito, carcinoma, artrite). Si stanno trovando molti geni specifici. I fattori predisponenti determinati geneticamente, comprendenti la familiarità e parametri biochimici e molecolari, possono identificare le persone a rischio che potrebbero beneficiare maggiormente di misure preventive.
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