Un singolo agente causale o reazioni di difesa disordinate innescate da vari insulti possono essere alla base della malattia e i fattori genetici possono essere importanti. Caratteristici reperti istopatologici sono i granulomi epitelioidi non caseosi multipli, che si presentano comunemente nei linfonodi mediastinici e periferici, nei polmoni, nel fegato, negli occhi e nella pelle e, meno di frequente, nella milza, nelle ossa, nelle articolazioni, nei muscoli scheletrici, nel cuore e nel SNC. Questi granulomi possono risolversi completamente o avere esito in fibrosi. Per quanto simili granulomi si presentino in diverse infezioni, reazioni allergiche, polmoniti e reazioni da corpo estraneo, i caratteristici modelli di interessamento sono indicativi di sarcoidosi.

Sintomi e segni

I sintomi dipendono dalla sede interessata e possono essere assenti, lievi o gravi. Inizialmente possono presentarsi febbre, perdita di peso e artralgie. Una febbre persistente è frequente con l’interessamento epatico. La linfoadenopatia periferica è costante e solitamente asintomatica; anche linfonodi non significativi possono contenere i granulomi. La funzione dell’organo può essere compromessa per una malattia granulomatosa attiva o per la fibrosi secondaria. Tosse e dispnea possono essere minimi o assenti.

Le lesioni cutanee (placche, papule, noduli sottocutanei) sono spesso presenti in pazienti con sarcoidosi cronica e si possono presentare granulomi della mucosa congiuntivale e nasale. L’eritema nodoso, spesso con febbre e artralgie, è frequentemente il sintomo di presentazione negli Europei, ma meno frequentemente negli Americani.

Granulomi epatici si ritrovano alla biopsia percutanea nel 70% dei pazienti, che possono essere asintomatici e con test di funzionalità epatica nella norma. L’epatomegalia si riscontra in < 10% dei pazienti; la disfunzione epatica grave e progressiva con ittero è reperto raro.

L’uveite granulomatosa è presente nel 15% dei pazienti; è solitamente bilaterale e, se non curata, può provocare grave perdita del visus dovuta a interessamento retinico, a grave vitreite o a glaucoma secondario. Occasionalmente sono presenti ingrossamento delle ghiandole lacrimali, infiltrati congiuntivali palpebrali e cheratite secca.

L’interessamento del miocardio, osservato dal 5 al 10% dei pazienti, può provocare angina, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione fatali.

Può anche essere evidente una poliartrite acuta; rigonfiamento periarticolare cronico e dolorabilità possono essere dovute ad alterazioni ossee delle falangi. L’infiammazione periarticolare acuta della caviglia spesso si verifica senza lesioni cutanee e spesso non è riconosciuta come una presentazione della sarcoidosi.

L’interessamento del SNC può essere praticamente di ogni tipo, ma più frequenti sono le paralisi dei nervi cranici (specialmente paralisi del facciale), che colpiscono il 5% dei pazienti.

Può presentarsi diabete insipido. Ipercalcemia e ipercalciuria (risultato dell’aumento della produzione di 1,25-diidrossivitamina D da parte dei macrofagi alveolari e dei granulomi sarcoidei) possono provocare calcoli renali o nefrocalcinosi con conseguente insufficienza renale, ma il prednisone ha ridotto la frequenza delle alterazioni del metabolismo del Ca. L’iperparatiroidismo sembra essere insolitamente frequente e deve essere considerato quando l’ipercalcemia non risponde prontamente ai corticosteroidi.

Esami di laboratorio e diagnosi

Le alterazioni radiologiche del torace si verificano nel 90% dei pazienti. L’adenopatia mediastinica viene riscontrata spesso alle rx di routine. I reperti rx di adenopatia bilaterale dell’ilo e paratracheale destra sono praticamente universali (90% dei pazienti), sebbene occasionalmente l’adenopatia sia unilaterale. L’infiltrato polmonare può avere un aspetto diffuso alla rx, fine, a vetro smerigliato. Esso può accompagnare o seguire l’adenopatia; presentarsi senza adenopatia visibile; presentarsi sotto forma di lesioni reticolari o miliari; o essere presente sotto forma di infiltrazioni confluenti o grossi noduli che assomigliano a metastasi. Tosse e dispnea possono essere minime o assenti. Fibrosi polmonare, alterazioni cistiche e cuore polmonare sono esiti tardivi della malattia progressiva.

La leucopenia è frequentemente presente ed è comune inoltre il reperto di un aumento dell’acido urico sierico, anche se la gotta è rara. I livelli sierici di fosfatasi alcalina e di g-glutamil-transpeptidasi possono essere elevati in seguito a interessamento epatico. Caratteristica è una depressione dell’ipersensibilità ritardata, ma una reazione negativa alla tubercolina a doppia dose esclude in modo convincente una complicanza TBC. L’ipergammaglobulinemia è frequente negli individui di razza nera.

I test di funzionalità polmonare dimostrano restrizione, diminuita compliance e diminuita capacità di diffusione. Rara è la ritenzione di CO₂, anche se l’ostruzione delle vie aeree è frequente nei pazienti con malattia endobronchiale o negli stadi terminali con fibrosi o bolle polmonari. Test seriali di funzionalità polmonare sono importanti per determinare la progressione della malattia e per guidare il trattamento.

La sarcoidosi può essere diagnosticata in pazienti asintomatici con i tipici reperti radiografici del torace, ma dovrebbe essere presa in considerazione anche in presenza di reperti normali quando si manifestano i sintomi e i segni sopra descritti. Poiché la diagnosi differenziale include il linfoma e le infezioni fungine (p. es., istoplasmosi, coccidioidomicosi), la biopsia tissutale, assieme agli esami microbiologici e istologici, è essenziale se i sintomi sono presenti e se la terapia corticosteroidea è indicata. Quando sono presenti lesioni superficiali o palpabili (p. es., su cute, linfonodi o congiuntiva) la biopsia è positiva per sarcoidosi in più dell’85% di tali campioni.

Quando i siti periferici non sono disponibili per la biopsia, la biopsia trans-bronchiale mediante broncoscopio a fibre ottiche è la migliore procedura iniziale per confermare l’evidenza istologica di sarcoidosi; i granulomi possono essere osservati nel 50-80% dei pazienti, indipendentemente dal fatto che le rx torace rivelino gli infiltrati polmonari o soltanto le adenopatie ilari. Campioni di tessuto polmonare possono anche essere prelevati mediante toracoscopia.

Altre possibili sedi in cui eseguire biopsie sono la congiuntiva apparentemente normale o il mediastino, che può essere raggiunto con mediastinotomia o mediastinoscopia. La biopsia epatica dimostra granulomi nel 70% dei casi. Devono essere escluse le reazioni sarcoidee locali in un singolo organo (p. es., fegato) e i granulomi polmonari dovuti a infezione, reazione di ipersensibilità o reazione da corpo estraneo. Nei casi discutibili, deve essere prelevato mediante biopsia più di un campione per cercare diffusamente un’infezione o una reazione da corpo estraneo.

La reazione di Kveim, una reazione granulomatosa che compare 4 sett. dopo un’iniezione intradermica di estratti di milza o di linfonodi sarcoidei, è positiva nel 50-60% dei pazienti, ma negli USA non sono disponibili Ag affidabili a causa delle restrizioni dell’FDA sull’uso di materiale umano per i test diagnostici.

L’attività dell’ACE sierico risulta aumentata (> 2 deviazioni standard) nel 60% dei pazienti, forse come riflesso dell’attività macrofagica. Essa può essere elevata nei pazienti con istoplasmosi, TBC miliare acuta, epatite o linfoma e pertanto non è specifica. Le epatopatie rallentano l’escrezione metabolica di ACE sierica ed esitano in un incremento dell’attività dell’ACE. L’aumento dell’ACE nel LCR può essere utile nella diagnosi di sarcoidosi del SNC. L’attività tissutale dell’ACE è più alta nei linfonodi sarcoidei che nei tessuti polmonari.

Il lavaggio broncoalveolare mette in evidenza linfocitosi nella maggior parte dei soggetti con sarcoidosi attiva, ma è raramente indicato poiché i pazienti con polmonite da ipersensibilità mostrano una linfocitosi simile. Tuttavia, il rapporto CD4/CD8 nel liquido di lavaggio broncoalveolare è elevato nella sarcoidosi e ridotto nella polmonite da ipersensibilità. Le analisi del lavaggio broncoalveolare sono state chiamate in causa per valutare la necessità della terapia corticosteroidea, ma studi recenti non supportano questa applicazione.

La scintigrafia globale al gallio, indicatore sensibile, ma non specifico di infiammazione sarcoidea, può essere usata per la diagnosi nei pazienti con una radiografia del torace normale o con presentazioni altrimenti atipiche. I pazienti con fissazione simmetrica aumentata nei linfonodi mediastinici o ilari (segno del lambda) e nelle ghiandole lacrimali, parotidee e salivari (segno del panda), presentano un quadro patognomonico di sarcoidosi. La scintigrafia al gallio può indicare le sedi utilizzabili per la biopsia e può aiutare a determinare se gli addensamenti radiografici rappresentano sedi di infiammazione reversibile o di fibrosi nella sarcoidosi polmonare di lunga durata. La captazione del gallio è assai sensibile ai corticosteroidi; un risultato negativo in pazienti che assumono prednisone non è attendibile.

Tubercolosi, aspergillosi, criptococcosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi e morbo di Hodgkin devono essere differenziati dalla sarcoidosi. Non è certo se i tipici granulomi sarcoidei riscontrati nel 5% delle biopsie epatiche eseguite per valutare il grado della malattia di Hodgkin indichino due malattie concomitanti oppure una reazione sarcoidea della neoplasia.

Decorso clinico e prognosi

È difficile valutare la terapia, poiché sono frequenti i miglioramenti spontanei o la scomparsa dei sintomi. Persino un’adenopatia ilare massiva e infiltrati estesi possono comparire nell’arco di pochi mesi o di qualche anno. L’adenopatia mediastinica può talvolta persistere senza alterazioni per molti anni. In uno studio, la regressione dei reperti radiologici è stata osservata dopo 5 anni nell’82% dei casi di pazienti svedesi con sola adenopatia dell’ilo polmonare e nel 57% di pazienti con opacità polmonari. In un altro studio, la regressione è stata osservata dopo 9 anni di osservazione nell’85% dei pazienti di razza bianca e nel 65% dei pazienti di razza nera affetti da sarcoidosi polmonare. La razza e la sarcoidosi extrapolmonare aiutano a predire la probabilità di regressione nei pazienti affetti da sarcoidosi polmonare: 89,4% nei bianchi senza malattia extratoracica; 69,7% nei bianchi con malattia extratoracica; 76% nei neri senza malattia extratoracica; 46,4% nei neri con malattia extratoracica.

La prognosi è migliore nei pazienti che presentano un’adenopatia polmonare, ma senza segni di malattia polmonare alla rx. L’indicatore più affidabile di prognosi favorevole è un esordio con eritema nodoso.

Circa il 10% dei pazienti sviluppa grave inabilità causata da danni oculari, respiratori o di altri organi, ma la mortalità per sarcoidosi è < 3%. La fibrosi polmonare che esita in insufficienza cardiorespiratoria è la più frequente causa di morte, seguita dall’emorragia polmonare da aspergilloma.

Terapia

I pazienti asintomatici o con pochi sintomi non devono essere trattati, a prescindere dalle anomalie radiologiche o cliniche (eccetto per l’ipercalcemia sostenuta). Un’alterata attività dell’ACE, la scintigrafia al gallio e altri esami di laboratorio sono utili per valutare i sintomi, ma la presenza isolata di risultati alterati ai test non giustifica la terapia. Nessuno dei farmaci disponibili si è dimostrato capace di impedire la fibrosi polmonare.

I corticosteroidi accelerano la remissione dei sintomi, dei disturbi fisiologici e delle alterazioni rx. Tuttavia, sono dimostrabili poche differenze nei risultati a lungo termine tra i pazienti trattati e non trattati e quando termina il trattamento è frequente la recidiva. I corticosteroidi vanno somministrati per sopprimere i sintomi gravi (p. es., dispnea, artralgia o febbre) o l’insufficienza epatica, l’aritmia cardiaca, l’interessamento del SNC, l’ipercalcemia, le patologie oculari non controllabili da trattamenti locali o le lesioni cutanee sfiguranti. Una buona dose di partenza è il prednisone da 15 a 20 mg/die PO o metilprednisolone da 12 a 16 mg/die PO. Il prednisone alla dose di 60 mg/die PO o il metilprednisolone a 48 mg/die PO sono spesso utilizzati quando si desidera un effetto immediato, ma tali dosi sono poco tollerate da molti pazienti. I pazienti con forma acuta di sarcoidosi (p. es., con grave eritema nodoso) possono aver bisogno del trattamento soltanto per poche settimane, ma la maggior parte di coloro che necessitano della terapia presenta una sarcoidosi cronica e richiede un trattamento per  1 anno. Le dosi di mantenimento del prednisone di 5 mg/die PO controllano i sintomi e le alterazioni radiologiche e possono essere necessarie indefinitamente per pochi pazienti. I corticosteroidi inalati possono provocare attenuazione dei sintomi respiratori lievi o moderati. Poiché le recidive si hanno nel 50% dei casi, l’esame clinico e di laboratorio deve essere ripetuto ogni 2-3 mesi dopo che il farmaco viene sospeso.

Circa il 10% dei pazienti che necessita della terapia non risponde alle dosi tollerabili di un corticosteroide e si deve provare a somministrare metotrexate per 6 mesi partendo da 2,5 mg/sett. PO e incrementando di 2,5 mg/sett. fino a un totale di 10-15 mg/sett., purché tollerati con valori di GB > 3000 mm³. Dopo 8 sett. di metotrexate, il corticosteroide può essere ridotto e poi spesso interrotto. Emocromi e test per gli enzimi epatici ripetuti in serie devono essere eseguiti ogni 6 sett.

Sebbene i farmaci immunosoppressori siano spesso più efficaci nei casi refrattari, la recidiva è frequente dopo loro sospensione. Non è stata determinata la sicurezza dell’uso a lungo termine di farmaci diversi dal metotrexate. I farmaci immunosoppressori sono frequentemente richiesti nei pazienti con neurosarcoidosi e altre gravi forme della malattia. L’idrossiclorochina 200 mg bid PO è più efficace dei corticosteroidi per il trattamento dei granulomi sarcoidei che deformano la cute. Il danno retinico è raro, ma esami oftalmologici seriali devono essere eseguiti ogni 6 mesi.

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