Patologia

Fisiopatologia

Trattamento

Squilibrio dei neurotrasmettitori

Malattia di Alzheimer

Caratterizzata da perdita di neuroni nel sistema limbico, incluso l'ippocampo, e nell'area corticale associativa; alcune di queste aree sintetizzano e utilizzano l'acetilcolina.

Non esiste nessuna terapia farmacologica specifica approvata, sebbene i colinergici (p.es., benztropina) possano migliorare la funzione cognitiva.

Ansia

Può riflettere una ridotta attività del GABA, probabilmente per lo squilibrio degli inibitori endogeni o degli stimolatori del recettore GABA.

Le benzodiazepine aumentano la probabilità di apertura dei canali Cl- modulata dal GABA attraverso l'attivazione del recettore GABAA.

Autismo

Possibile iperserotoninemia, presente nel 30-50% delle persone autistiche, senza evidenti anomalie della 5-HT centrale.

Non esiste terapia farmacologica specifica.

Danno cerebrale

Associato a crisi comiziali prolungate, trauma o ipossia-ischemia. Il danno stimola un rilascio eccessivo di glutammato, che comporta aumenti del calcio e del sodio e morte neuronale.

Gli agenti bloccanti i canali del calcio, la glicina e gli antagonisti dei recettori NMDA possono ridurre l'estensione della perdita cellulare nelle aree contenenti neuroni vitali.

Depressione

Caratterizzata da ridotti livelli di norepinefrina e di 5-HT nonché da un aumento del numero dei recettori b- adrenergici e 5-HT2. I recettori presinaptici a2-adrenergici, che regolano il rilascio della norepinefrina, possono essere iperattivi, riducendo il livello di norepinefrina nel solco sinaptico. Sono stati implicati nella genesi della depressione l'acetilcolina e alcuni ormoni.

I farmaci antidepressivi producono una down-regulation dei recettori, indirettamente o direttamente, mediante l'inbizione della ricaptazione del 5-HT (come per gli SSRI) e della norepinefrina, o attraverso il blocco delle MAO. Nell'effetto antidepressivo è implicata anche l'attivazione dei recettori 5-HT2. (come per il nefazone).

Epilessia

Crisi consistenti in scariche sincrone ad alta frequenza da parte di gruppi di neuroni in determinate aree cerebrali, forse causate da ridotta attività del GABA.

La fenitoina stabilizza le membrane neuronali e riduce l'eccessivo rilascio di neurotrasmettitori. Il fenobarbital si lega al complesso recettore del GABAA-canale del cloro, aumentando il tempo di apertura del canale per il Cl- modulato mediante l'attivazione dei GABA4 recettori del GABA.

Corea di Huntington

Danno neuronale maggiore della corteccia e dello striato, dovuto a un'espansione della poliglutamina (codificata dalla ripetizione di CAG), prodotta da un gene anomalo sul cromosoma 4. Il gene anomalo produce in eccesso la proteina huntingtina, che si può combinare con molecole che inducono una stimolazione eccessiva di cellule mediante neurotrasmettitori aminoacidici eccitatori (come il glutammato), esacerbando l'apoptosi ossidativa.

Non esiste un trattamento specifico, ma si suppone che i farmaci che bloccano i recettori per l'NMDA possano bloccare gli effetti tossici dell'eccesso di glutammato. I farmaci GABA-mimetici sono inefficaci.

Mania

Dovuta ad aumentati livelli di norepinefrina, livelli ridotti di 5-HT e riduzione del numero dei recettori adrenergici.

Il litio è ancora considerato il farmaco di scelta. Riduce il rilascio di norepinefrina e la sintesi del secondo messaggero, provvedendo perciò a una up-regulation dei recettori. Tuttavia, il principale meccanismo d'azione sembra essere rappresentato dalla capacità che ha il litio a diminuire i PIP2. Il valproato è utile.

Dolore

Implica vari induttori (p.es., le bradichinine e le prostaglandine) e neurotrasmettitori nei tratti neuronali; i neurotrasmettitori possono essere stimolatori (p.es., la sostanza P, che tramette gli impulsi nervosi) o inibitori (p.es., le encefaline e le endorfine, che interferiscono con l'impulso nervoso).

I FANS inibiscono la sintesi delle prostaglandine e riducono la formazione dell'impulso doloroso, gli analgesici narcotici (p.es., la morfina) stimolano i recettori en dorfino-encefalina (m,d e k) riducendo la trasmissione dell'impulso doloroso.

Parkinsonismo

Inibizione del sistema dopaminergico dovuta al blocco dei recettori dopaminergici da parte di farmaci antipsicotici.

Gli anticolinergici riducono l’attività colinergica ripristinando l’equilibrio tra i due sistemi.

Morbo di Parkinson

Degenerazione dei neuroni dopaminergici della pars compacta nella substantia nigra e in altre aree con riduzione dei livelli di dopamina e di metionina-encefalina, con conseguente iperfunzione del sistema colinergico.

La L-dopa raggiunge il solco sinaptico, viene captata dall'assone e viene decarbossilata in dopamina, la quale viene secreta all'interno del solco per attivare i recettori dendritici della dopamina. L'amantidina aumenta il rilascio presinaptico della dopamina; la pergolide, stimola i recettori D1 e D2. I farmaci anticolinergici riducono l'attività del sistema colinergico, ristabilendo l'equilibrio tra i due sistemi. Gli inibitori MAO-B prevengono la ricaptazione della dopamina, aumentandone il livello. La seligilina, un inibitore delle MAO-B, prolunga la risposta alla levodopa e consente una riduzione del dosaggio della carbidopa/levodopa.

Schizofrenia

Aumento del rilascio presinaptico o della sintesi di dopamina e/o aumentata sensi bilità o densità dei recettori postsinaptici per la dopamina.

I farmaci antipsicotici bloccano i recettori per la dopamina e riducono l'iperattività dopaminergica. L'aloperidolo blocca in modo preferenziale i recettori D2 e D3 (alta affinità) e i recettori D4 e 5-HT2, indicando il coinvolgimento del sistema 5-HT nella patogenesi della schizofrenia e della sua sensibilità al trattamento. La clozapina presenta un rischio significativo di leucopenia. Anche l'olanzapina e il risperidone presentano un'alta affinità per i recettori 5-HT2 e per quelli D2, come l'aloperidolo.

Discinesia tardiva

Recettori dopaminergici ipersensibili per il blocco cronico mediante farmaci antipsicotici.

Si può ridurre l'ipersensibilità dei recettori per la dopamina diminuendo la dose dei neurolettici.

Neurotrasmettitori normali ma recettori non funzionanti

Miastenia gravis

. Riflette l'inattivazione dei recettori per l'acetilcolina e alterazioni istochimiche post-sinaptiche a livello della giunzione neuromuscolare, a causa di reazioni autoimmuni.

L'anticolinesterasi inibisce l'acetilcolinesterasi, aumenta i livelli di acetilcolina nella giunzione e stimola i recettori rimanenti, aumentando l'attività muscolare.

Diminuzione della captazione neuronale dei neurotrasmettitori

Sclerosi laterale amiotrofica

Possibile distruzione dei motoneuroni da aumentata stimolazione da glutammato, che induce la produzione di ossido d'azoto, con tossicità neuronale.

La gabapentina diminuisce la sintesi di glutammato dagli aminoacidi ramificati leucina, isoleucina e valina, potendo ridurre la tossicità del glutammato.

Neurotrasmettitori normali ma difetti nei canali ionici

Atassia/mio chimia epi sodiche

Difetti dei canali voltaggio-dipendenti per il potassio, con miochimie distali e incoordinazione motoria.

La carbamazepina può essere utile nel trattamento della miochimia.

Paralisi periodi ca iperkaliemica

Diminuita inattivazione dei canali del so dio, con conseguente ipostenia episodica.

Le crisi possono essere interrotte mediante il calcio gluconato, il glucoso e l'insulina. L'acetazolamide può ridurre il numero delle crisi.

Paralisi periodi ca ipokaliemica

Canali voltaggio-dipendenti per il calcio difettosi, con prolungata depolarizzazione di membrana.

Le crisi acute possono essere interrotte mediante i sali di potassio. L'acetazolamide è un buon farmaco per la profilassi.

Sindrome di Lambert-Ea ton

Anticorpi, spesso generati dal carcinoma polmonare a piccole cellule, che antagonizzano i canali del calcio della parte presinaptica della giunzione neuromuscolare, con conseguente riduzione del rilascio di acetilcolina.

Sono efficaci corticosteroidi, immunosoppressione, plasmaferesi e immunoglobuline somministrate EV.

Paramiotonia congenita

Canali voltaggio-dipendenti per il sodio difettosi, che causano una miotonia indotta dal freddo e ipostenia episodica.

L'idroclorotiazide previene le crisi. il calcio gluconato è utile durante le crisi gravi.

Encefalite di Rasmussen

Canali glutammato-dipendenti; distinta dall'epilessia parziale continua.

I corticosteroidi e i farmaci antivirali risultano in genere inefficaci. L'emisferectomia funzionale può controllare le crisi se non insorge la remissione spontanea.

Startle disease

Canali glicina-dipendenti; la malattia è caratterizzata da iperreflessia e tendenza a cadere.

Il valproato o il clonazepam possono portare un miglioramento.

Botulismo

Inibizione del rilascio di acetilcolina dai motoneuroni da parte della tossina del Clostridium botulinum.

Manca una specifica terapia farmacologica; vengono somministrate piccole quantità di tossina per il trattamento di alcune distonie o spasticità.

Avvelenamento da funghi

stimolazione dei recettori muscarinici da parte della muscarina e dei composti correlati.

L'atropina protegge i recettori muscarinici.

Fosfati organici

Inibizione irreversibile dell'acetilcolineste rasi e notevole aumento dei livelli di acetilcolina nel solco simpatico.

Il pralidoxime rimuove la tossina dall'acetil colinesterasi; l'atropina protegge i recettori dall'alto livello di acetilcolina.

Veleno di serpente (Bungarus multicinctus)

Blocca i recettori dell'acetilcolina nella giunzione neuromuscolare per mezzo della tossina a-Bungarus.

È disponibile l'antitossina.