2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 14. LE PORFIRIEPORFIRIE PIŁ COMUNI PORFIRIA CUTANEA TARDA (Porfiria sintomatica; porfiria cutanea sintomatica; porfiria idiosincrasica) La più comune di tutte le porfirie, causata da un deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi. Sommario: Il segno caratteristico della porfiria cutanea tarda (PCT) è la fotosensibilità, che provoca la formazione cronica di vesciche a carico della cute esposta alla luce solare. La maggior parte dei pazienti con PCT sembra non avere mutazioni a livello del gene della uroporfirinogeno decarbossilasi (v. Fig. 14-1, enzima 5). L'enzima è notevolmente ridotto, ma solo nel fegato, in questi pazienti, i quali vengono a volte classificati come affetti da PCT di tipo I. Il deficit dell'enzima epatico è probabilmente acquisito, sebbene il meccanismo non sia stabilito e una base genetica sia comunque possibile. Una minoranza di pazienti (fino al 20%) ha un deficit ereditario di uroporfirinogeno decarbossilasi, che porta l'enzima a essere circa la metà del normale in tutti i tessuti fin dalla nascita. Sebbene questi soggetti vengano classificati come affetti da PCT di tipo II, dal punto di vista clinico essi non sono diversi dai pazienti con il tipo I, salvo per il fatto che l'esordio della sintomatologia può essere più precoce e che altri familiari possono essere stati colpiti dalla stessa malattia. I medesimi fattori precipitanti sono importanti sia nel tipo I sia nel tipo II e la terapia è la stessa. L'attività dell'uroporfirinogeno decarbossilasi deve essere notevolmente inferiore alla metà del normale nel fegato, prima che il tipo I o il II della PCT si manifestino clinicamente. In aggiunta al deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi, l'ossidazione dei substrati di questo enzima (uro-, epta-, esa- e pentacarbossilporfirinogeni) che dà luogo alle loro corrispondenti porfirine può essere un meccanismo che contribuisce all'insorgenza della PCT.
Epidemiologia Sebbene la PCT sia probabilmente la più comune di tutte le porfirie, la sua prevalenza non è stata stimata in maniera definitiva. La malattia è presente in tutto il mondo e colpisce tutte le razze. Essa è più comune nel sesso maschile, anche se la sua frequenza nelle donne è aumentata a causa dell'aumento dell'uso di contraccettivi orali, estrogeni postmenopausali e alcol. In alcune aree geografiche, circa l'80% dei casi è associato con l'infezione cronica da virus dell'epatite C.
Fattori precipitanti I fattori che contribuiscono all'insorgenza della PCT sono in gran parte differenti da quelli che esacerbano la porfiria acuta intermittente. Essi comprendono il ferro (in quantità normali o aumentate), l'alcol, il virus dell'epatite C, gli estrogeni e occasionalmente gli idrocarburi clorurati (p. es., l'esaclorobenzene). Il fumo può essere un fattore associato. Un'associazione meno comune è quella con l'HIV. Questi fattori, soprattutto in combinazione con il ferro, possono causare la formazione a livello epatico di specie reattive dell'ossigeno responsabili del danno, le quali inattivano l'uroporfirinogeno decarbossilasi oppure ossidano il suo substrato. Enormi quantità di porfirine si accumulano progressivamente nel fegato e vengono trasportate nel plasma fino alla cute.
Sintomi e segni Sulle aree esposte al sole come il volto, le braccia e il dorso delle mani si formano vescicole e bolle. La cute, soprattutto quella delle mani, appare inoltre fragile e vulnerabile ai minimi traumi. A queste alterazioni fa seguito la formazione di croste e cicatrici. La cicatrizzazione è lenta e spesso seguita da iper- e ipopigmentazione, ipertricosi (soprattutto facciale) e alterazioni pseudosclerodermiche. Generalmente si sviluppa un danno epatico, il quale può essere in parte dovuto alle porfirine, all'infezione cronica da virus dell'epatite C o all'abuso di alcol. Il quadro istopatologico epatico comunemente comprende siderosi, steatosi, necrosi e modificazioni infiammatorie croniche. Alla fine si possono sviluppare cirrosi e carcinoma epatocellulare. I depositi di ferro sono normali o aumentati nella PCT. I soggetti eterozigoti od omozigoti per l'emocromatosi familiare possono avere una predisposizione nei confronti della PCT.
Diagnosi Le lesioni cutanee croniche vescicolari e crostose a carico delle zone esposte alla luce solare sono caratteristiche della PCT. Le biopsie cutanee sono di supporto alla diagnosi, ma non sono specifiche. Altre porfirie (specialmente la porfiria variegata) possono causare lesioni identiche. Alcuni farmaci e sostanze fotosensibilizzanti sconosciute possono causare una pseudoporfiria le cui lesioni somigliano a quelle della PCT, ma in questo caso le porfirine non sono aumentate. Le analisi delle porfirine sono essenziali per la diagnosi: tutte le porfirie che causano lesioni cutanee presentano elevati livelli plasmatici di porfirine. Nella PCT, le porfirine sono aumentate anche nelle urine e in minor misura nelle feci, con un pattern caratteristico. Le porfirine presenti nelle urine sono per lo più uroporfirine ed eptacarbossilporfirine, con un aumento minore delle coproporfirine e delle 5-e 6-carbossilporfirine. Piccole quantità di isocoproporfirine possono essere identificate nel siero o nelle urine, ma nelle feci esse rappresentano spesso le porfirine predominanti; l'aumento delle isocoproporfirine nelle feci (o un aumento del rapporto isocoproporfirine/coproporfirine) è praticamente diagnostico di PCT. Queste tetracarbossilporfirine inusuali si formano quando il pentacarbossilporfirinogeno si accumula a causa del deficit di uroporfirinogeno decarbossilasi e viene quindi parzialmente metabolizzato dalla coproporfirinogeno ossidasi formando isocoproporfirinogeno. La PCT di tipo II viene diagnosticata sulla base del reperto di una riduzione dell'uroporfirinogeno decarbossilasi negli eritrociti, associata a un pattern di eccesso di porfirine caratteristico della PCT. Questo enzima deve essere dosato prima di eseguire la flebotomia, perché l'aumento dell'eritropoiesi può aumentare la quantità di enzima presente negli eritrociti e rendere più difficoltosa l'identificazione di un deficit. Il riscontro di una riduzione dell'attività enzimatica non modifica il trattamento. Sono state descritte famiglie con apparente ereditarietà per PCT che avevano un'uroporfirinogeno decarbossilasi eritrocitaria normale; questo fenomeno viene a volte classificato come PCT di tipo III, ma la natura del difetto genetico non è conosciuta.
Terapia La PCT è la porfiria più facilmente trattabile. L'identificazione e l'allontanamento dei fattori precipitanti sono i primi provvedimenti da prendere, anche se il beneficio clinico è inconsistente. La flebotomia è solitamente efficace nell'induzione delle remissioni cliniche ed è la più diffusamente raccomandata. Viene rimosso circa mezzo litro di sangue ogni 1 o 2 settimane e solitamente sono necessari solo da 5 a 6 salassi. Questo provvedimento impoverisce il fegato di ferro inducendo nel paziente una lieve carenza marziale. Quando il livello sierico della ferritina (un indicatore dei depositi corporei di ferro) scende lievemente al di sotto della norma, la flebotomia viene interrotta. In seguito a salassi eccessivi può svilupparsi anemia. Esistono prove convincenti che gli effetti benefici della flebotomia derivano dalla riduzione dei depositi corporei di ferro. Le porfirine plasmatiche e urinarie diminuiscono gradualmente con il trattamento, un po' in ritardo ma parallelamente alla diminuzione della ferritina. Le lesioni cutanee migliorano e alla fine scompaiono. Dopo la remissione, non è necessario proseguire il trattamento o mantenere bassi i livelli di ferritina. Ulteriori salassi si rendono necessari solo nel caso di una recidiva. L'astinenza dall'alcol aiuta a mantenere lo stato di remissione. La terapia estrogenica può essere ripresa dopo la flebotomia qualora sia di beneficio, come nelle donne in post-menopausa, e raramente provoca recidive. La clorochina o l'idrossiclorochina a basse dosi, metà di una compressa standard (corrispondente rispettivamente a 125 o 100 mg PO due volte alla settimana), costituiscono un'utile alternativa quando il salasso non è praticabile. Questi farmaci rimuovono l'eccesso di porfirine dal fegato. Dosi più alte rimuovono le porfirine troppo rapidamente, causando un peggioramento transitorio della porfiria e un danno epatico. Il regime a basse dosi può essere interrotto dopo aver ottenuto la remissione. L'efficacia della terapia con clorochina e quella della flebotomia sono probabilmente sovrapponibili. Sia la forma familiare sia quella non familiare della PCT rispondono bene sia al salasso sia alla clorochina a basse dosi, ma per altri tipi di porfiria non è così. Pertanto, è fondamentale porre una diagnosi accurata prima di dare inizio al trattamento. La diagnosi e il trattamento della PCT sono difficili nei pazienti affetti da una concomitante malattia renale allo stadio terminale. I livelli plasmatici delle porfirine spesso sono molto più alti a causa della riduzione o dell'assenza della loro escrezione renale e le porfirine vengono scarsamente eliminate dalla dialisi. Le lesioni cutanee possono essere molto più gravi, a causa dei livelli molto elevati di porfirine. La diagnosi viene posta principalmente sulla base della determinazione delle porfirine plasmatiche e urinarie. Il salasso è solitamente controindicato a causa dell'anemia (generalmente dovuta al deficit di eritropoietina) e la clorochina e l'idrossiclorochina non sono efficaci. In questi pazienti la terapia sostitutiva con eritropoietina può stimolare l'eritropoiesi, mobilizzare l'eccesso di ferro, sostenere la flebotomia e portare alla remissione della PCT.
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