2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 14. LE PORFIRIEPORFIRIE PIŁ COMUNI PROTOPORFIRIA ERITROPOIETICA (Protoporfiria; protoporfiria eritroepatica) Malattia autosomica dominante, è la forma più comune di porfiria eritropoietica e probabilmente la terza porfiria in ordine di frequenza ed è la conseguenza di un deficit di ferrochelatasi. Sommario: Nella protoporfiria eritropoietica (Erythropoietic ProtoPorphyria, EPP), un deficit di ferrochelatasi (v. Fig. 14-1, enzima 8) determina un aumento della protoporfirina nel midollo osseo e negli eritrociti. Questo aumento ne causa l'ingresso nel plasma e l'escrezione nella bile e nelle feci da parte del fegato. La malattia è caratterizzata dalla comparsa di fotosensibilità cutanea in età infantile, che si manifesta principalmente con dolore, arrossamento e gonfiore che fanno immediatamente seguito all'esposizione alla luce solare. La prevalenza della EPP non è stata calcolata definitivamente. Non esistono predisposizioni di razza o di sesso. Una forma bovina di EPP viene trasmessa come carattere autosomico recessivo. In famiglie diverse affette da EPP sono state identificate molte mutazioni differenti a carico del gene per la ferrochelatasi. La gravità della malattia varia notevolmente tra i diversi pazienti; questa variabilità si osserva anche nell'ambito della stessa famiglia, nella quale più individui hanno ereditato la medesima mutazione ma alcuni hanno un aumento minimo o nullo della protoporfirina eritrocitaria. Pertanto, la variabilità della gravità della EPP non viene spiegata del tutto dalla natura delle differenti mutazioni. Piuttosto, essa può essere dovuta a un tratto genetico che determina una sottoespressione del gene normale per la ferrochelatasi ereditato dall'altro genitore. Come conseguenza, i pazienti con manifestazioni cliniche di EPP possono avere un'attività della ferrochelatasi inferiore a quella che ci si aspetterebbe da una semplice ereditarietà di tipo autosomico dominante (pari alla metà dell'attività normale).
Sintomi e segni I sintomi generalmente hanno un esordio precoce nel corso della vita. Subito dopo l'esposizione alla luce solare (talvolta dopo pochi minuti) si sviluppano dolore urente, prurito, eritema e un gonfiore che può somigliare all'angioedema. Questa sintomatologia non è caratteristica di altre porfirie. Con l'esposizione frequente al sole, possono verificarsi indurimento e ispessimento della cute del dorso delle mani, lievi cicatrici e alterazioni delle unghie, ma vesciche e cicatrici profonde non sono usuali. Poiché i disturbi soggettivi sono maggiori del danno cutaneo obiettivo, la malattia può non essere riconosciuta anche in pazienti con sintomi gravi. I pazienti possono sviluppare calcoli della colecisti contenenti protoporfirina, conseguenza dell'elevata concentrazione di protoporfirina nella bile. La malattia può presentarsi anche con un'inspiegata, lieve alterazione delle prove di funzionalità epatica. L'epatopatia cronica, sebbene infrequente, può essere grave. L'insufficienza epatica si verifica di rado, ma può progredire rapidamente. La disfunzione epatica progressiva nella EPP è associata con l'aumento della concentrazione di protoporfirina nel fegato, nel plasma e negli eritrociti, e con il peggioramento della fotosensibilità. Il danno epatico può essere in parte dovuto agli effetti tossici e colestatici dei grandi quantitativi di protoporfirina presenti nel fegato. Se è presente anche una patologia epatica concomitante, l'insufficienza epatica può essere reversibile. Altrimenti, il trattamento è generalmente inefficace e può divenire necessario il trapianto di fegato. Nelle forme avanzate dell'epatopatia da protoporfiria sono state osservate lesioni gravi da fotosensibilità simili a ustioni (specialmente dopo esposizione alle luci delle sale operatorie) e perfino una neuropatia motoria.
Diagnosi La EPP deve essere sospettata nei pazienti che lamentano fotosensibilità cutanea iniziata precocemente nel corso della vita, ma che non riferiscono la comparsa di vesciche o cicatrici. Un'anamnesi familiare negativa è di riscontro comune. La concentrazione di protoporfirina negli eritrociti e nel plasma è marcatamente aumentata, mentre le porfirine urinarie non lo sono. L'aumento della protoporfirina eritrocitaria non è specifico; esso può comparire nei deficit di ferro, nell'avvelenamento da piombo, in diversi disordini degli eritrociti, in ogni porfiria autosomica recessiva e talvolta nelle porfirie autosomiche dominanti acute. Un aumento dei livelli plasmatici delle porfirine, tuttavia, si verifica raramente in condizioni diverse dalle porfirie che provocano fotosensibilità cutanea. In tutte le condizioni diverse dalla EPP nelle quali la protoporfirina eritrocitaria è aumentata, comprese alcune altre porfirie, la protoporfirina in eccesso presente nei globuli rossi è complessata con lo zinco, mentre nella EPP essa non lo è. Le protoporfirine eritrocitarie complessate con lo zinco e non complessate con esso non vengono dosate separatamente nella maggior parte dei laboratori. Poiché si ritiene talvolta (non correttamente) che l'avvelenamento da piombo sia associato con un aumento della protoporfirina libera eritrocitaria, può risultare poco chiaro se il valore di una concentrazione di protoporfirina libera eritrocitaria si riferisca a quella complessata con lo zinco o a quella non legata al metallo. Nella EPP possono verificarsi aumenti notevoli della protoporfirina nelle feci. Il dosaggio delle porfirine negli eritrociti, nel plasma e nelle feci può essere utile per identificare la malattia nei familiari del paziente. La ricerca di una mutazione ereditaria della ferrochelatasi nei familiari è realizzabile se è stata identificata la mutazione esatta nel caso indice.
Terapia e prognosi La fotosensibilità viene trattata evitando l'esposizione alla luce solare. Il beta carotene, quando assunto in quantità tali da causare un lieve ingiallimento della cute, è particolarmente efficace per il trattamento di questa porfiria; 120-180 mg/ die PO migliorano la tolleranza alla luce solare in molti pazienti. Il livello sierico terapeutico raccomandato di beta carotene va da 600 a 800 mg/dl; gli effetti positivi si manifestano solitamente da 1 a 3 mesi dopo l'inizio della terapia. La protoporfirina escreta nella bile può essere parzialmente riassorbita dall'intestino e ritornare per via ematica al fegato. Al fine di interrompere questo circolo enteroepatico sono stati somministrati, con qualche successo, resine e altri agenti leganti. I farmaci dannosi per le porfirie epatiche non sembrano esacerbare le porfirie eritropoietiche, ma vengono comunque evitati per precauzione. Il deficit di ferro può contribuire alla compromissione dell'attività della ferrochelatasi e deve essere trattato adeguatamente. Diversamente dalle porfirie epatiche, il decorso della EPP è costante nel tempo e si osservano scarse variazioni dei livelli di protoporfirina nel plasma e negli eritrociti, salvo quando si sviluppano complicanze epatiche. Il trattamento dell'insufficienza epatica da protoporfirina è complesso e può richiedere il trapianto di fegato.
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