L'endoscopia d'urgenza del tratto GI superiore è fondamentale per escludere le altre cause di emorragia acuta (p. es., ulcera peptica) e per trattare direttamente le varici con la legatura endoscopica o con la scleroterapia. L'endoscopia operativa richiede una notevole esperienza, ma può salvare la vita al paziente. In alternativa o contemporaneamente, la pressione portale può essere ridotta ricorrendo alla terapia farmacologica. La vasopressina, 0,1-0,4 U/min EV, che causa una vasocostrizione splancnica, è stata usata con successo, anche se la possibile insorgenza di un'ischemia miocardica o mesenterica rappresenta un grosso rischio. Questo può essere ridotto somministrando contemporaneamente la nitroglicerina, per via sublinguale o EV o utilizzando la glipressina, un suo analogo sintetico. Più recentemente, la somatostatina EV e il suo analogo sintetico, l'octreotide, si sono dimostrati altrettanto efficaci e molto più sicuri. L'octreotide è da preferire perché ha un'azione più duratura rispetto al suo omologo naturale; di solito, una dose iniziale di 50 mg è seguita dall'infusione di 50 mg/h. La compressione meccanica delle varici sanguinanti con una sonda di Sengstaken-Blakemore o con una delle sue varianti è associata a una considerevole morbilità ed è stata largamente sostituita dalle terapie endoscopica e farmacologica.

Se l'emorragia persiste o recidiva nonostante queste misure, si può ricorrere a delle procedure chirurgiche per abbassare la pressione portale. Il tradizionale shunt porto-cavale o una delle sua varianti, è sempre più frequentemente sostituito dallo shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare (Transjugular Intrahepatic Portal-systemic Shunting, TIPS), una procedura radiologica invasiva che consiste nel posizionamento di una protesi metallica nel fegato, tra la circolazione venosa portale e quella sovraepatica. Questo tipo di shunt è associato a una minore mortalità immediata rispetto allo shunt chirurgico, ma lo stent va spesso incontro a stenosi o si occlude nel tempo, richiedendo revisioni periodiche. I vantaggi a lungo termine sono sconosciuti.

Le terapie a lungo termine, endoscopica o farmacologica, possono ridurre il rischio di sanguinamento nei pazienti che sopravvivono al primo episodio di rottura delle varici. La prima prevede una serie di sedute di legatura o di scleroterapia per chiudere tutte le varici e quindi una sorveglianza endoscopica a intervalli di pochi mesi per il trattamento terapeutico di qualunque recidiva; la legatura è in genere preferita alla scleroterapia per i suoi minori rischi. La terapia farmacologica si avvale dei b-bloccanti; questi riducono la pressione portale principalmente riducendo il flusso portale, anche se l'effetto è molto variabile nei diversi pazienti. Si può preferire la somministrazione di propanololo due volte al giorno o di nadololo una volta al giorno, con un dosaggio mirato a ridurre la frequenza cardiaca di circa il 25% (di solito, 80-160 mg/die per entrambi). L'associazione dell'isosorbide mononitrato, 20-40 mg bid, può ridurre ulteriormente la pressione portale. Il trattamento combinato a lungo termine, con l'endoscopia e la terapia farmacologica, può essere più efficace rispetto a uno solo dei due, anche se la differenza non è poi così notevole. Per i pazienti che non rispondono a questi trattamenti si deve prendere in considerazione lo shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare o lo shunt chirurgico. Il trapianto di fegato può essere indicato solo in circostanze particolari.

I pazienti con varici dimostrate, ma che non hanno ancora sanguinato, devono probabilmente essere trattati con i b-bloccanti, data la crescente evidenza di una significativa riduzione del rischio di sanguinamento con questi farmaci. La profilassi endoscopica non ha dimostrato avere, invece, alcun valore.

Il sanguinamento dalla gastropatia congestizia è trattato mediante la riduzione farmacologica della pressione portale. Anche in questo caso, se la terapia fallisce, si deve prendere in considerazione lo shunt.

L'ipersplenismo causa, solo raramente, dei problemi correlati alla trombocitopenia o alla leucopenia. Non è necessario alcun trattamento speciale e la splenectomia deve essere evitata.