Le sostanze tossiche non sono del tutto conosciute e la sindrome è verosimilmente multifattoriale. L'ammoniaca, che è un prodotto della digestione delle proteine, probabilmente riveste un ruolo importante, ma anche le amine biologiche, gli acidi grassi a catena corta o altri prodotti di origine intestinale possono essere responsabili o possono agire insieme all'ammoniaca. Solitamente, i livelli sierici degli aminoacidi aromatici sono elevati e quelli degli aminoacidi a catena ramificata sono bassi, ma non è detto che questo rappresenti un fattore causale.

Anche la patogenesi del quadro tossico a livello dell'encefalo non è chiara. Le alterazioni della permeabilità cerebrovascolare e dell'integrità cellulare possono svolgere un ruolo, specialmente nell'epatite fulminante. Il sistema nervoso centrale dei pazienti epatopatici appare particolarmente sensibile alle alterazioni metaboliche. È possibile che si verifichino delle alterazioni a carico del metabolismo energetico cerebrale e una qualche inibizione nei processi di trasmissione degli impulsi nervosi da parte delle ammine tossiche che agiscono come falsi trasmettitori. Decisive evidenze chiamano in causa anche l'acido g-aminobutirrico (GABA), il principale neurotrasmettitore cerebrale di tipo inibitorio; sembra che la sua sintesi sia aumentata e che vi possa essere un'alterazione sia dei recettori cerebrali del GABA che di quelli delle benzodiazepine endogene correlate.

Le alterazioni anatomopatologiche solitamente sono limitate all'iperplasia degli astrociti con un danno neuronale nullo o trascurabile, anche se nell'epatite fulminante è comune il riscontro di un edema cerebrale.

Sintomi e segni

Le modificazioni della personalità (p. es., comportamenti inappropriati, alterazioni dell'umore, senso critico alterato), rappresentano le comuni manifestazioni iniziali che possono precedere la comparsa di chiare alterazioni dello stato di coscienza. Sofisticate indagini psicomotorie possono svelare queste alterazioni quando clinicamente non sono neppure sospettate. Abitualmente, si verificano dei disturbi della coscienza. Inizialmente possono essere presenti lievi alterazioni del ritmo del sonno, dei movimenti fini e delicati e della parola. Manifestazioni come la sonnolenza, lo stato confusionale o stuporoso e il coma franco sono indicativi di uno stadio avanzato di encefalopatia. Un caratteristico segno precoce è l'aprassia costruttiva, in cui il paziente non è in grado di riprodurre disegni semplici (p. es., una stella). Si rileva spesso un tipico odore dolciastro del respiro, detto fetor hepaticus. Quando il paziente stende le braccia in avanti con i polsi in flessione dorsale, si manifesta un caratteristico tremore a scosse ritmiche, a battito d'ali (flapping tremor o asterixis); con il progredire dello stato comatoso, il segno scompare e si possono avere iperreflessia e positività del segno di Babinski. Nei casi ad andamento fulminante e nei bambini possono comparire agitazione e stato maniacale, segni altrimenti poco frequenti. Sono di rara osservazione le convulsioni e i segni neurologici focali che, se presenti, devono far pensare a un'altra causa (p. es., un ematoma sottodurale).

Diagnosi

La diagnosi è clinica. Non esiste alcuna correlazione con gli esami della funzionalità epatica. Il tracciato EEG evidenzia, anche nei casi lievi, un'attività a onde lente, diffuse e può essere utile nell'encefalopatia iniziale di dubbia diagnosi. Il LCR non presenta alterazioni particolari, a eccezione di un modesto aumento delle proteine. L'ammoniemia è di solito elevata, ma i valori sono scarsamente correlati alla gravità dello stato clinico; l'osservazione clinica del malato è più utile.

Prognosi

Di solito l'encefalopatia nell'epatopatia cronica risponde al trattamento, specialmente se la causa scatenante è reversibile. Nella maggior parte dei casi, la sindrome regredisce senza esiti neurologici permanenti. Alcuni pazienti, specialmente quelli portatori di uno shunt porto-cavale, necessitano di un trattamento continuo e possono raramente andare incontro a una paraparesi spastica o ad altri segni extrapiramidali permanenti. Il coma secondario a un'epatite fulminante risulta fatale in più dell'80% dei pazienti, nonostante la terapia intensiva; i pazienti con un'insufficienza epatica avanzata spesso muoiono di encefalopatia porto-sistemica.

Terapia

Va individuata e trattata ogni causa scatenante; nei casi lievi, la terapia causale è di solito sufficiente. L'eliminazione dei prodotti tossici di origine enterica è l'altra parte fondamentale della terapia: (1) l'intestino deve essere pulito con dei clisteri. (2) Le proteine alimentari devono essere eliminate (nei casi lievi si può consentire l'assunzione di 20-40 g/die) e devono essere somministrati dei carboidrati PO o EV per reintegrare le calorie perse. (3) Deve essere somministrato lattulosio PO (può essere somministrato attraverso una sonda per alimentazione ai pazienti in coma): questo sciroppo, a base di un disaccaride sintetico, altera la flora batterica e il pH del colon, oltre ad agire come purgante osmotico. La dose iniziale di 30-45 ml tid, deve essere successivamente regolata per consentire 2 o 3 evacuazioni giornaliere di feci morbide. Molti pazienti preferiscono, per il gusto, il lattilolo, un analogo del lattuloso, che sembra ugualmente efficace, ma che non è attualmente in commercio negli USA. (4) La neomicina, somministrata PO alla dose di 4-6 g/die in 4 dosi frazionate, è utile nel ridurre la quota di tossine formate dai batteri nell'intestino e può essere usata al posto del lattuloso. Tuttavia, la nefrotossicità e l'ototossicità limitano il suo valore, specialmente per un uso a lungo termine; di solito è preferibile il lattuloso. Gli antibiotici per via parenterale sono di solito inefficaci.

I sedativi rendono l'encefalopatia più grave e vanno evitati, anche se il paziente è agitato. Il trattamento del coma da epatite fulminante con alte dosi di corticosteroidi o con un'exsanguino-trasfusione e con altre complesse procedure volte alla rimozione delle tossine circolanti, non si è rivelato efficace. Per contro, una meticolosa assistenza infermieristica e un'accurata attenzione alle complicanze associate, forniscono le migliori probabilità di sopravvivenza. I pazienti che peggiorano, affetti da un'insufficienza epatica fulminante devono essere prontamente inviati a un centro di trapianti perché un trapianto epatico d'emergenza può salvargli la vita.

Altre possibili terapie comprendono l'uso della levodopa, un precursore dei neurotrasmettitori fisiologici, della bromocriptina, un agonista della dopamina, di aminoacidi a catena ramificata o di analoghi chetonici di aminoacidi essenziali, del flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine, del sodio benzoato, per aumentare la secrezione urinaria di azoto, di prostaglandine e lo sviluppo di un fegato artificiale. Comunque, nessuna di queste terapie si è dimostrata efficace.

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