19. PEDIATRIA 269. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHEBASSA STATURA DA IPOPITUITARISMO (Nanismo ipofisario) Si intende per nanismo ipofisario una crescita abnormemente lenta e una statura bassa con proporzioni normali dovuta a ipofunzione dell’ipofisi anteriore. Sommario: L’altezza è al di sotto del 3o percentile e la velocità di crescita è < 6 cm/anno prima dei 4 anni, < 5 cm/anno dai 4 agli 8 anni e < 4 cm/ anno prima della pubertà. La maturazione scheletrica, stabilita mediante la determinazione dell’età ossea, è in ritardo di più di 2 anni rispetto all’età cronologica. La maggior parte dei bambini con altezza al di sotto del 3o percentile e ritardo dell’età ossea ha livelli normali in circolo di ormone della crescita (GH) e di fattore di crescita simil-insulina I (IGF-I) e non sembra avere un deficit di GH. Per esempio, i bambini e gli adolescenti con una storia familiare evidente di bassa statura possono essere affetti da bassa statura ereditaria o familiare. Quelli che presentano un’anamnesi familiare positiva per pubertà ritardata possono avere un ritardo costituzionale della pubertà; essi deviano tipicamente dalla curva di crescita normale durante la prima infanzia, crescono successivamente con una velocità normale e presentano un picco di accrescimento puberale ritardato. Alcuni bambini particolarmente bassi possono appartenere a entrambi i gruppi. I bambini di entrambi i gruppi mostrano normali risposte secretorie di GH agli stimoli farmacologici e hanno livelli di IGF-I normali per l’età ossea. Essi sono talora descritti come bambini con variante normale di bassa statura o bassa statura non-GH dipendente. Le cause di bassa statura sono elencate nelle Tab. 269-1 e 269-2. Spesso non è possibile individuare una causa specifica. L’ipopituitarismo nei bambini è in genere dovuto a una neoplasia ipofisaria (spesso un craniofaringioma) o è idiopatico. L’associazione di lesioni litiche dell’osso o del cranio a diabete insipido è suggestiva di istiocitosi a cellule di Langerhans (v. il Cap. 137). Il deficit ormonale ipotalamico o ipofisario, così come il deficit isolato di GH, può presentarsi insieme a difetti della linea mediana, come la palatoschisi o la displasia setto-ottica, che si associa all’assenza del setto pellucido, all’atrofia del nervo ottico e a ipopituitarismo. Il deficit di GH, sia da solo che in associazione ad altre anomalie, è raramente ereditario. La radioterapia eseguita sul SNC per varie neoplasie maligne causa un rallentamento della crescita lineare, che può essere spesso collegato al conseguente deficit di GH. L’irradiazione del midollo spinale, sia profilattico che terapeutico, può bloccare ulteriormente la crescita potenziale delle vertebre e compromettere la crescita in altezza.
Sintomi, segni e diagnosi Nonostante la bassa statura, un bambino affetto da ipopituitarismo mantiene una proporzione normale tra i segmenti superiore e inferiore del corpo ma non riuscirà a iniziare lo sviluppo puberale. Tuttavia, un bambino con deficit isolato di GH può presentare uno sviluppo puberale ritardato. La diagnosi di deficit di GH si basa su rilevazioni fisiche e criteri di laboratorio. Se la riduzione della secrezione di GH è confermata, sarà necessario allora valutare anche quella degli altri ormoni ipofisari. I dati dell’accrescimento in altezza e peso devono essere rappresentati su una curva di crescita (valutazione auxologica) per tutti i bambini. L’età ossea deve essere calcolata da un esame radiologico della mano sinistra (per convenzione). Nel deficit di GH, la maturazione scheletrica presenta di solito un ritardo sovrapponibile a quello dell’altezza; la sella turcica è abnormemente piccola nel 10-20% dei pazienti. È indicata la valutazione dell’ipofisi e della sella con la TC o la RMN per escludere la presenza di calcificazioni o di una neoplasia. Si deve dosare l’IGF-I, precedentemente chiamato somatomedina C, per evidenziare un deficit di GH. Tuttavia, i livelli di IGF-I aumentano in modo significativo dall’infanzia alla pubertà, così che nei lattanti e nei bambini più piccoli la concentrazione di IGF-I è normalmente bassa e non consente una discriminazione affidabile tra il normale e l’anormale. Nelle bambino più grande, i livelli normali di IGF-I aiutano a escludere il deficit di GH. Le concentrazioni di IGF-I sono basse in condizioni differenti dal deficit di GH, così come la deprivazione psico-affettiva, la malnutrizione e l’ipotiroidismo. Si può anche determinare il livello circolante della proteina legante l’IGF di tipo 3 (IGFBP-3), che è il veicolo principale dei peptidi IGF. L’IGFBP-3 dipende dall’età e dal GH ma è meno correlata allo stato nutrizionale rispetto all’IGF-I e aiuta nella diagnosi del deficit di GH. La diagnosi del deficit di GH è in genere confermata dalla determinazione della risposta del GH a stimoli farmacologici, come l’arginina, la levodopa o la clonidina, in quei bambini che hanno bassi livelli di IGF-I e IGFBP-3. Il test di provocazione è necessario, perché i livelli basali normali di GH, a eccezione del periodo che segue l’addormentamento, sono generalmente bassi o non dosabili e quindi non utili per indicare un deficit ormonale. Comunque, il test di provocazione non è fisiologico, è soggetto all’errore di laboratorio ed è scarsamente riproducibile e l’interpretazione dei dati si basa su definizioni arbitrarie di "normale" che variano per età e sesso.
Terapia Il GH sintetico, ottenuto mediante la tecnica del DNA ricombinante, è indicato per tutti i bambini con bassa statura in cui è stato evidenziato un deficit di GH. Il dosaggio generalmente va da 0,03 a 0,05 mg/kg/die SC. Con la terapia, la velocità di crescita in altezza spesso aumenta a 10-12 cm/ anno durante il primo anno e, anche se successivamente l’incremento è più lento, si mantiene al di sopra dei valori pre-trattamento. La terapia viene continuata fino a che non si raggiunge un’altezza accettabile o la velocità di crescita non scende al di sotto di 2,5 cm/anno. Gli effetti collaterali della terapia con GH sono pochi, ma comprendono pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica idiopatica), epifisiolisi femorale e lieve edema periferico transitorio. È controverso se i bambini bassi con i segni clinici di deficit di GH ma con normale secrezione ormonale e livelli normali di IGF-I devono essere trattati con GH. Molti specialisti raccomandano in questi bambini un tentativo di terapia con GH per 6-12 mesi, continuando solo se si verifica un raddoppiamento della velocità di crescita in altezza o un incremento di 3 cm/anno in più rispetto al valore pre-trattamento. Altri rifiutano questo approccio perché è costoso, è sperimentale, medicalizza un bambino altrimenti sano e fa nascere preoccupazioni morali e psicosociali che alimentano il pregiudizio dell’"importanza dell’altezza" Nei pazienti bassi per nanismo ipofisario il cortisolo e l’ormone tiroideo devono essere forniti per tutta l’infanzia e l’adolescenza, quando i livelli in circolo di questi ormoni sono ridotti (v. i Cap. 7 e 8). È importante garantire un attento monitoraggio e l’adeguamento della supplementazione ormonale. Quando la pubertà non compare come di norma, è indicato il trattamento con steroidi sessuali gonadici. La terapia con GH nei bambini con bassa statura da irradiazione terapeutica dell’ipofisi per neoplasia comporta un rischio teorico di recidiva neoplastica. Gli studi non hanno mostrato un’incidenza di nuovi tumori maggiore di quella attesa o un tasso di ricorrenza più elevato. L’opinione corrente è che la terapia sostitutiva con GH possa essere iniziata con sicurezza almeno 1 anno dopo che la terapia antitumorale sia terminata con successo.
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