Epidemiologia e patogenesi

La fenilchetonuria classica (PKU) si trova nella maggior parte dei gruppi etnici, ma è rara negli Ebrei Ashkenazi e nei negri. L’incidenza negli USA è di circa 1/16000 nati vivi. La PKU classica è trasmessa come tratto autosomico recessivo.

L’eccesso di fenilalanina, un aminoacido essenziale, è normalmente eliminato dall’organismo mediante l’idrossilazione a tirosina. È essenziale per questa reazione l’enzima fenilalanina-idrossilasi. Se questo è inattivo, la fenilalanina si accumula nel sangue ed è escreta immodificata principalmente nelle urine; una parte subisce la transaminazione ad acido fenilpiruvico, che può essere ulteriormente metabolizzato ad acido fenilacetico, fenillattico e o-idrossifenilacetico, tutti escreti nelle urine.

Sintomi e segni

I sintomi sono abitualmente assenti nel periodo neonatale. È raro che il bambino sia letargico o che si nutra poco. Il sintomo più importante è il ritardo mentale, generalmente grave, che si verifica nella gran parte dei pazienti non trattati. I lattanti affetti tendono ad avere un colore di pelle, di capelli e di occhi più chiaro rispetto ai membri della famiglia non colpiti. Alcuni possono avere un rash simile all’eczema infantile.

Si sviluppano molti segni e sintomi neurologici, specialmente a carico dei riflessi. Sono comuni nei bambini più grandi convulsioni di tipo piccolo e grande male; l’incidenza delle anomalie elettroencefalografiche è del 75-90%. I bambini manifestano iperattività notevole e psicosi e spesso hanno uno odore corporeo spiacevole "di topo" causato dalla presenza di acido fenilacetico nelle urine e nel sudore.

Diagnosi

La diagnosi prenatale è possibile nella maggior parte dei casi che presentano una storia familiare; il DNA isolato da cellule amniotiche coltivate o da campioni di villi coriali viene analizzato con i polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione e i profili vengono confrontati con quelli dei genitori e del probando. In alcune famiglie, può essere effettuato anche lo studio diretto della mutazione.

In genere, a causa della mancanza di sintomi neonatali, l’accertamento di laboratorio è d’obbligo per la rilevazione del deficit. La diagnosi precoce dipende dal reperto di alti livelli plasmatici di fenilalanina e livelli di tirosina normali o bassi. Non si può fissare l’esatto livello plasmatico che serve da linea di demarcazione tra la PKU classica e le sue varianti (v. più avanti), sebbene sia stato proposto un livello di 20 mg/dl (1,2 mM/l). La distinzione tra l’iperfenilalaninemia grave e la PKU classica (v. più avanti) non può essere fatta soltanto con il dosaggio della fenilalanina plasmatica. Una differenziazione precisa richiede il dosaggio dell’attività della fenilalanina-idrossilasi epatica, che è praticamente assente nella PKU classica e presente, invece, in quantità variabili dal 5 al 15% della norma nelle iperfenilalaninemie. Il fegato è normalmente l’unico organo dove si trovano quantità misurabili di fenilalanina-idrossilasi. Sono comunque necessari metodi di differenziazione più validi.

Dopo aver consumato una modesta quantità di latte (la sorgente di fenilalanina) per almeno 48 h, tutti i neonati devono essere sottoposti ad analisi di screening per la PKU. Di solito è usato il test di inibizione di Guthrie. Un ceppo di Bacillus subtilis fenilalanina-dipendente viene coltivato in un mezzo di coltura, in cui si pongono dischi di carta da filtro impregnati con alcune gocce di sangue capillare e altri dischi contenenti varie quantità di fenilalanina (controlli). La zona di accrescimento del bacillo intorno ai dischi contenenti il campione di sangue è proporzionale al contenuto di fenilalanina. Un altro test di screening consiste nell’aggiungere alcune gocce di una soluzione di cloruro ferrico al 10% a un campione di urine o a un pannolino umido (sono disponibili in commercio test a strisce di carta). Un forte colore azzurro-verde è indice di acido fenilpiruvico nelle urine.

Se il lattante presenta una storia familiare di PKU, si effettua il test sulle urine dopo il periodo neonatale a intervalli regolari per 1 anno, in genere ogni settimana. Dopo 4-6 sett. di vita possono comparire nelle urine i metaboliti della fenilalanina in concentrazioni anomale: essi comprendono l’acido fenilpiruvico, l’acido fenillattico e l’acido o-idrossifenilacetico.

I test di screening devono essere confermati da esami più esatti che utilizzano metodi fluorimetrici o la cromatografia su colonna a scambio ionico.

Terapia

La terapia ha lo scopo di limitare ai bambini l’apporto alimentare di fenilalanina, soddisfacendo le richieste di aminoacidi essenziali, senza eccedere, permettendo così un accrescimento e uno sviluppo normali, ma prevenendo l’accumulo di fenilalanina e dei suoi prodotti terminali anomali. Dal momento che tutte le proteine naturali contengono circa il 4% di fenilalanina, è impossibile soddisfare le richieste proteiche senza superare la richiesta di fenilalanina. Quindi, la parte proteica della dieta deve essere costituita da idrolisati di caseina (trattati in modo da rimuovere la fenilalanina) e da miscele di aminoacidi. Il Lofenalac, ampiamente usato negli USA, è un alimento completo tranne che per la sua carenza di fenilalanina ed è usato al posto del latte. Sono raccomandati alimenti naturali a basso contenuto proteico come la frutta, le verdure e alcuni cereali. Il fabbisogno di fenilalanina viene fornito da quantità determinate di proteine naturali e dal contenuto residuo di fenilalanina del Lofenalac (75 mg/ 100 g di polvere secca). Il fabbisogno secondo il peso corporeo si riduce con l’età, variando da 40-70 mg/kg/die durante i primi mesi di vita a 20-40 mg/kg/die alla fine del primo anno. Sono disponibili in commercio prodotti dietetici privi di fenilalanina; essi facilitano il controllo dei livelli ematici di fenilalanina e permettono qualche piccola libertà nell’uso di prodotti naturali. L’Analog XP, il Phenex I, Phenex II e il Phenyl-Free sono altri cibi completi privi di fenilalanina (disponibili in USA); il PKU-1, il PKU-2, il PKU-3 e il Maxamum non contengono grassi e quindi forniscono meno calorie rispetto ad altri preparati. È necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenilalanina.

Il trattamento deve iniziare durante i primi giorni di vita per prevenire il ritardo mentale. Se precoce e ben eseguito, esso consente uno sviluppo normale e previene le alterazioni del SNC. Se viene iniziato dopo l’età di 2-3 anni può essere efficace soltanto nel controllare l’estrema iperattività e le convulsioni intrattabili. Ancora non è ben nota la sua durata. Sebbene in passato si considerasse sicuro sospendere la terapia quando la mielinizzazione era praticamente completa, le evidenze di riduzione del quoziente intellettivo (QI) e di sviluppo di problemi comportamentali e di apprendimento hanno portato a riconsiderare questa raccomandazione. I dati correnti indicano che la restrizione dietetica deve essere mantenuta per tutta la vita.

La fenilchetonuria materna, se lasciata senza trattamento, ha importanti effetti sul feto. Nella maggior parte dei casi si hanno neonati con ritardo mentale e fisico e c’è un’alta incidenza di microcefalia e cardiopatia congenita. Il controllo dei livelli ematici di fenilalanina della madre prima della gravidanza può prevenire queste complicanze e l’esperienza indica che tale trattamento è efficace.

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