Mosaicismo: il mosaicismo è la presenza di  2 linee cellulari differenti in genotipo o cariotipo ma derivate da uno zigote. È probabile che si verifichino mutazioni durante la divisione cellulare di qualsiasi organismo multicellulare superiore anche se l’apparato genetico di divisione cellulare è solitamente accurato ed esistono molti meccanismi per riparare gli errori commessi durante la replicazione. Si stima che, ogni volta che una cellula si divide, si determinano quattro o cinque modificazioni del genoma. Pertanto, tutti gli organismi multicellulari superiori avranno subcloni di cellule aventi un corredo genetico leggermente differente. Queste mutazioni somatiche (cioè, mutazioni durante la divisione cellulare mitotica) possono non portare alla malattia, ma a disordini in cui si verificano modificazioni irregolari. Le tecniche di genetica molecolare hanno messo in evidenza mutazioni nelle cellule anomale coinvolte in un tessuto di riparazione a confronto dei normali tessuti di supporto circostanti. Per esempio, nella sindrome di McCune-Albright, ci sono modificazioni displasiche irregolari dell’osso, anomalie delle ghiandole endocrine, modificazioni pigmentarie irregolari e occasionalmente anomalie a livello del cuore o del fegato. Le persone con queste anomalie in tutte le cellule morirebbero, cosicché la condizione sarebbe trasmessa alla successiva generazione, ma essi sopravvivono poiché il tessuto normale sostiene il tessuto anomalo. Occasionalmente, per un disordine dovuto a un singolo gene, un genitore sembra avere una forma più lieve, ma si tratta effettivamente di un mosaico; il loro figlio più gravemente affetto ha ricevuto una cellula germinale con l’allele mutante e pertanto presenta tale anomalia in ogni cellula. Il mosaicismo cromosomico si verifica in alcuni embrioni e può essere dimostrato nella placenta sui campioni di villi corioidei. La maggior parte degli embrioni e dei feti cromosomicamente anomali va incontro ad aborto spontaneo. Tuttavia, lo sviluppo delle cellule normali può supportare certe anomalie cromosomiche, permettendo ai discendenti di nascere vivi.

Imprinting genomico: l’imprinting genomico è l’espressione differenziale del materiale genetico a seconda che esso sia stato ereditato dal padre o dalla madre. L’imprinting genomico è tessuto-specifico e tempo di sviluppo-specifico. L’espressione biallelica o biparentale degli alleli può essere presente in alcuni tessuti e l’espressione uniparentale in altri tessuti. La sindrome di Angelman e la sindrome di Prader-Willi possono entrambe essere provocate da delezioni del cromosoma 15. Gruppi di geni specifici si trovano in stretta vicinanza sul cromosoma 15 con sola espressione paterna o materna. Si determina una diversa sindrome a seconda che il cromosoma alterato sia ereditato dal padre o dalla madre.

Molte regioni di diversi cromosomi presentano questo tipo di effetto genitore-di-origine. I geni coinvolti sembrano essere correlati con la crescita e con il comportamento nello sviluppo precoce. Alcuni di questi geni sono anche coinvolti in tumori e carcinomi. L’imprinting genomico deve essere considerato nei disordini che sembrano aver saltato una generazione.

Disomia uniparentale: la disomia uniparentale si verifica quando due cromosomi di un paio sono ereditati da un solo genitore. Ciò è molto raro e si pensa che rappresenti il salvataggio dalla trisomia; cioè, lo zigote è partito come una trisomia e uno dei tre cromosomi è stato perduto, portando a disomia uniparentale in 1/3 dei casi. Gli effetti dell’imprinting possono essere osservati perché le informazioni genetiche dell’altro genitore sono assenti. Inoltre, se lo stesso cromosoma è in duplicato (isodisomia) e tale cromosoma trasporta un allele anomalo per un disordine autosomico recessivo, una persona con disomia uniparentale può presentare un disordine autosomico recessivo sebbene solo un genitore sia il portatore. In presenza di disomia uniparentale devono essere considerate anomalie cromosomiche vestigiali in alcuni tessuti.

Ripetizione di triplette, mutazioni instabili: una ripetizione di triplette è un tipo insolito di mutazione in cui una tripletta di nucleotidi aumenta di numero all’interno di un gene (un gene normale presenta relativamente poche ripetizioni di triplette a tandem). Si ritiene che questo tipo di mutazione si verifichi in diversi disordini, particolarmente in quelli che coinvolgono il SNC. Quando il gene viene trasmesso da una generazione alla successiva o talvolta all’interno dell’organismo quando le cellule si dividono, la ripetizione della tripletta può espandersi ed estendersi fino al punto

in cui il gene termina di funzionare normalmente. Gli esempi comprendono la distrofia miotonica, la malattia di Huntington, il ritardo mentale da X fragile e diversi altri disordini neurologici. Il numero di ripetizioni può aumentare considerevolmente nella formazione di cellule germinali o in certi tessuti nel momento in cui l’embrione e il feto si sviluppano. L’espansione può essere maggiore quando trasmessa da un genitore (p. es., la madre nella distrofia miotonica, il padre nella malattia di Huntington); pertanto, possono essere osservati un effetto e un’anticipazione genitore-di-origine. Questo tipo di mutazione è individuato da studi molecolari.

Anticipazione: l’anticipazione si verifica quando un disordine ha un’età di insorgenza e una gravità di espressione più precoci in ogni generazione successiva. Essa può verificarsi perché un genitore è un mosaico e il figlio ha la mutazione completa in tutte le cellule. L’espansione della ripetizione di triplette può mostrare l’anticipazione quando il numero di ripetizioni aumenta in ciascuna generazione.

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