22. FARMACOLOGIA CLINICA 298. INTRODUZIONE E DISPOSIZIONE DEI FARMACIDISTRIBUZIONE Sommario: Dopo che un farmaco è entrato in circolo, esso viene distribuito ai tessuti dell’organismo. La distribuzione di solito non è uniforme, a causa delle differenze di perfusione ematica, legame tissutale, pH distrettuale e permeabilità delle membrane cellulari. La velocità di ingresso di un farmaco in un tessuto dipende dall’entità del flusso ematico tissutale, dalla massa del tessuto e dalle caratteristiche di ripartizione tra sangue e tessuto. L’equilibrio di distribuzione (situazione in cui la velocità di ingresso e quella di uscita sono uguali) fra il sangue e i tessuti viene raggiunto più rapidamente nelle aree riccamente vascolarizzate rispetto alle aree scarsamente perfuse, a meno che la diffusione attraverso le barriere di membrana non costituisca la tappa limitante la velocità del processo. Una volta raggiunto l’equilibrio, le concentrazioni del farmaco (legato e libero, v. oltre) nei tessuti e nei liquidi extracellulari seguono di pari passo la concentrazione plasmatica. Contemporaneamente alla distribuzione avvengono anche il metabolismo e l’escrezione, rendendo il processo dinamico e complesso (v. anche Cap. 299).
Volume apparente di distribuzione Il volume di liquido nel quale un farmaco sembra essere distribuito o diluito viene definito volume apparente di distribuzione (volume di liquido necessario per contenere tutto il farmaco presente nell’organismo alla stessa concentrazione alla quale esso è presente nel plasma). Questo parametro fornisce un termine di riferimento per la concentrazione plasmatica attesa dopo una determinata dose e per la dose richiesta per ottenere una determinata concentrazione. Tuttavia, esso fornisce scarse informazioni sul pattern specifico di distribuzione. Ogni farmaco viene infatti distribuito nell’organismo in modo caratteristico; alcuni farmaci si localizzano nel grasso, altri rimangono nel ECF e altri ancora vengono legati avidamente a tessuti specifici, solitamente il fegato o il rene. Molti farmaci acidi (p. es., il warfarin, l’acido salicilico) vengono legati in misura notevole alle proteine e pertanto hanno un piccolo volume apparente di distribuzione. Molti farmaci basici (p. es., l’amfetamina, la meperidina) vengono captati avidamente dai tessuti e pertanto hanno un volume apparente di distribuzione superiore al volume dell’intero organismo.
Legame L’entità della distribuzione dei farmaci nei tessuti dipende dall’entità del legame con le proteine plasmatiche e con i tessuti stessi. Legame con le proteine plasmatiche: i farmaci vengono trasportati nel torrente circolatorio in parte in soluzione come farmaci liberi (non legati) e in parte legati a componenti del sangue (p. es., le proteine plasmatiche e le cellule ematiche). Il rapporto tra la quota di farmaco legato e quella di farmaco libero nel plasma è determinato principalmente dall’interazione reversibile tra il farmaco e la proteina plasmatica alla quale esso si lega, interazione regolata dalla legge dell’azione di massa. Molte proteine plasmatiche sono in grado di interagire con i farmaci. Le più importanti sono l’albumina, l’a1- glicoproteina acida e le lipoproteine. I farmaci acidi in genere vengono legati prevalentemente all’albumina e i farmaci basici all’a1-glicoproteina acida e/o alle lipoproteine (v. Tab. 298-1). Si pensa che solo il farmaco libero sia disponibile per la diffusione passiva verso i siti extravascolari o tissutali all’interno dei quali si esplicano gli effetti farmacologici. Perciò, la concentrazione del farmaco libero può essere più strettamente correlata alla concentrazione del farmaco a livello del sito di azione e agli effetti farmacologici, rendendo spesso la frazione libera (rapporto tra la concentrazione del farmaco libero e quella del farmaco totale) un parametro più utile di quanto non sia la frazione legata. Il legame alle proteine plasmatiche influenza la distribuzione e il rapporto apparente tra l’attività farmacologica e la concentrazione plasmatica totale dei farmaci. Alle alte concentrazioni, la quantità di farmaco legato si avvicina a un limite superiore dipendente dal numero di siti di legame disponibili, la cui conseguenza è la saturabilità. La saturabilità è alla base delle interazioni competitive tra i farmaci (v. Interazioni farmacologiche nel Cap. 301).Legame con i tessuti: i farmaci si legano a molte sostanze diverse dalle proteine. Il legame può essere altamente specifico, come nel caso della clorochina e degli acidi nucleici. Esso avviene solitamente quando un farmaco si unisce a una macromolecola in ambiente acquoso, ma può avvenire anche quando un farmaco è ripartito nel grasso dell’organismo. Poiché il tessuto adiposo è scarsamente perfuso, il tempo necessario per raggiungere l’equilibrio è lungo, specialmente se il farmaco ha un’alta affinità per il grasso. Accumulo dei farmaci in siti di deposito: l’accumulo dei farmaci nei tessuti o nei compartimenti corporei può prolungare la permanenza del farmaco nel plasma e la durata della sua azione, in quanto i tessuti rilasciano il farmaco depositato man mano che la concentrazione plasmatica diminuisce. Anche la localizzazione del sito di azione e le differenze relative di distribuzione tissutale possono essere importanti. Per l’anestetico tiopentale, l’accumulo in siti di deposito tissutali abbrevia inizialmente l’effetto del farmaco, ma dopo somministrazioni ripetute lo prolunga. Il tiopentale è altamente liposolubile e dopo una singola somministrazione EV si distribuisce rapidamente al cervello. Dopo una dose singola, la concentrazione di tiopentale nel cervello aumenta per pochi minuti, poi diminuisce parallelamente alla concentrazione plasmatica. L’anestesia termina rapidamente non appena il farmaco si ridistribuisce in tessuti perfusi più lentamente. Tuttavia, se la concentrazione plasmatica viene seguita sufficientemente a lungo, si può distinguere una terza fase di distribuzione durante la quale il farmaco viene rilasciato lentamente dal tessuto adiposo. Con la somministrazione continua di tiopentale, grandi quantità di farmaco si possono accumulare nel tessuto adiposo, con il risultato di un prolungamento delle concentrazioni plasmatiche dell’anestetico. Alcuni farmaci si accumulano, producendo concentrazioni intracellulari superiori a quelle del ECF, il più delle volte perché si legano con le proteine, i fosfolipidi o gli acidi nucleici. I farmaci antimalarici (p. es., la clorochina) producono concentrazioni nei GB e nelle cellule epatiche migliaia di volte superiori a quelle plasmatiche. Il farmaco accumulato è in equilibrio con il farmaco presente nel plasma e si sposta nel compartimento intravascolare man mano che procede la sua eliminazione dall’organismo.
Barriera emato-encefalica I farmaci raggiungono il SNC attraverso i capillari cerebrali e il LCR. Nonostante il cervello riceva circa 1/6 della gittata cardiaca, la distribuzione dei farmaci al tessuto cerebrale è limitata. Alcuni farmaci liposolubili (p. es., il tiopentale) penetrano nel cervello e vi esercitano i loro effetti farmacologici rapidamente, ma molti farmaci, particolarmente quelli più idrosolubili, vi penetrano lentamente. Le cellule endoteliali dei capillari cerebrali, le quali sembrano essere più strettamente congiunte le une alle altre di quanto non siano quelle di altri distretti capillari, contribuiscono a rallentare la diffusione dei farmaci idrosolubili. Un’altra barriera nei confronti dei farmaci idrosolubili è rappresentata dalle cellule del tessuto connettivo gliale (astrociti), che formano uno strato di rivestimento in stretto contatto con la membrana basale dell’endotelio capillare. L’endotelio capillare e il rivestimento astrocitario costituiscono la barriera emato-encefalica. Poiché la barriera è costituita dalla parete capillare, più che dalle cellule parenchimali, le caratteristiche della permeabilità cerebrale sono diverse da quelle degli altri tessuti. Così, i composti polari non sono in grado di penetrare nel cervello, nonostante possano entrare nei liquidi interstiziali della maggior parte degli altri tessuti. È stata proprio l’osservazione che i coloranti polari sono in grado di penetrare nella maggior parte dei tessuti ma non nel SNC, a portare all’elaborazione del concetto di barriera emato-encefalica. I farmaci possono entrare nel LCR ventricolare direttamente attraverso i plessi corioidei, raggiungendo poi il tessuto cerebrale per diffusione passiva. Anche nei plessi corioidei, gli acidi organici (p. es., la penicillina) vengono trasportati attivamente dal LCR al sangue. La velocità di ingresso di un farmaco nel LCR o nelle cellule di altri tessuti è determinata principalmente dall’entità del legame con le proteine, dal grado di ionizzazione e dal coefficiente di ripartizione lipidi/acqua del farmaco. La velocità di penetrazione nel cervello è bassa per i farmaci altamente legati alle proteine e può essere talmente bassa per le forme ionizzate degli acidi e delle basi deboli da risultare praticamente nulla. Dal momento che il SNC ha un’irrorazione di entità considerevole, la permeabilità rappresenta generalmente il principale determinante della velocità di distribuzione dei farmaci. Tuttavia, per i liquidi interstiziali della maggior parte dei tessuti, uno dei fattori principali è la perfusione. Per i tessuti scarsamente perfusi (p. es., il tessuto muscolare o quello adiposo) la distribuzione è molto lenta, specialmente se il tessuto ha un’alta affinità per il farmaco.
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