Dose singola

Intravascolare: dopo che al paziente A viene somministrata (v. Fig. 299-1) una singola dose EV di 320 mg di aminofillina (la forma idrata è pari a teofillina 80%), la concentrazione plasmatica iniziale prevista di teofillina è di 7,3 mg/l (41 mmol/l), cioè la dose (256 mg) divisa per il volume apparente di distribuzione (0,5 l/ kg × 70 kg = 35 l). La sua successiva diminuzione viene calcolata in base all’emivita; ogni 8 h, la concentrazione diminuisce di un fattore 2.

La discrepanza tra l’andamento osservato (linea continua) e quello previsto (linea tratteggiata) della curva concentrazione-tempo nelle prime 2 h si spiega con il tempo necessario per la distribuzione del farmaco in tutto l’organismo (fase di distribuzione). Poiché la distribuzione dei farmaci richiede tempo, le dosi EV singole di molti farmaci, compresa l’aminofillina, devono essere somministrate per infusione in bolo lento in un tempo variabile tra i 5 e i 10 min per evitare la comparsa di effetti collaterali.

Extravascolare: dopo che al paziente A viene somministrata (v. Fig. 299-2) una singola dose orale di 300 mg di aminofillina (la forma anidra, spesso usata per la somministrazione orale, è pari a teofillina 85%), l’andamento temporale della curva è diverso da quello di una singola dose EV (v. Fig. 299-1) perché è necessario del tempo per l’assorbimento del farmaco. Tuttavia, l’AUC è la stessa, perché questo farmaco viene assorbito in maniera pressoché completa. Più è rapido l’assorbimento, più la curva si avvicina a quella della somministrazione EV. Il momento in cui viene raggiunta la concentrazione di picco corrisponde al momento in cui la velocità di assorbimento uguaglia la velocità di eliminazione; in questa fase l’assorbimento non è ancora completo.

Infusione a velocità costante

Concentrazione di plateau: nel paziente A, in seguito a un’infusione EV di aminofillina alla velocità costante di 45 mg/h (v. curva A nella Fig. 299-3), la concentrazione plasmatica e la quantità totale di teofillina nell’organismo aumentano fino a che la velocità di eliminazione non diventa pari alla velocità di infusione. La concentrazione plasmatica e la quantità totale di farmaco nell’organismo si trovano a questo punto allo stato stazionario, corrispondente a un plateau. Sulla base delle formule per la clearance e la costante della velocità di eliminazione (v. Tab. 299-1), la velocità di infusione è uguale alla clearance moltiplicata per la concentrazione plasmatica di plateau del farmaco, oppure è uguale alla costante della velocità di eliminazione moltiplicata per la quantità di farmaco presente nell’organismo al plateau. Quindi, la concentrazione plasmatica di plateau è determinata unicamente dalla clearance e dalla velocità di infusione e la quantità di farmaco presente nell’organismo al plateau è determinata soltanto dalla costante della velocità di eliminazione e dalla velocità di infusione.

Tempo di raggiungimento del plateau: il tempo necessario perché la teofillina si accumuli nell’organismo (e poi scompaia) dipende dall’emivita del farmaco, come mostrato nella Fig. 299-3. Un singolo bolo EV di 530 mg di aminofillina determina una concentrazione di teofillina di 12 mg/l (67 mmol/l); il bolo viene fatto seguire immediatamente da un’infusione continua di 45 mg/h allo scopo di mantenere la concentrazione iniziale (curva B nella Fig. 299-3). Il farmaco introdotto con la dose di carico scompare gradualmente (curva C), rimanendone 1/2 dopo un tempo pari a un’emivita, 1/4 dopo un tempo pari a due emivite e così via. Senza la dose di carico, la quantità di farmaco presente nell’organismo in seguito all’infusione (curva A) aumenta in modo tale che 1/2 della quantità presente al plateau si raggiunge in un tempo pari a un’emivita, i 3/4 in un tempo pari a due emivite e così via.

Se l’infusione viene interrotta dopo 48 h, la curva postinfusionale somiglia alla curva C. In assenza di una dose di carico, l’aminofillina deve essere infusa per almeno 32 h (4 emivite) perché la sua concentrazione si avvicini al plateau nel paziente A. Un dosaggio della concentrazione plasmatica eseguito dopo il raggiungimento del plateau fornisce una stima della clearance della teofillina.

I principi validi per l’infusione EV sono applicabili a qualunque tipo di somministrazione a velocità costante (p. es., ai dispositivi a velocità costante utilizzati per la somministrazione transdermica, intraoculare, orale e intrauterina dei farmaci). La concentrazione plasmatica di plateau e il tempo necessario per raggiungerla dipendono rispettivamente dalla clearance e dall’emivita, come per le infusioni EV. La biodisponibilità è un fattore aggiuntivo che trova applicazione nel caso di una somministrazione extravascolare.

Dosi orali multiple

Accumulo dei farmaci: nel paziente A la somministrazione ripetuta di 300 mg di aminofillina PO q 6 h fa aumentare progressivamente la concentrazione di teofillina (v. curva A nella Fig. 299-4). Analogamente a quanto avviene con l’infusione EV, la concentrazione media di plateau dipende dalla clearance e il tempo necessario perché il farmaco si accumuli dipende dall’emivita. In questo caso, tuttavia, le concentrazioni plasmatiche sono soggette a fluttuazione perché la somministrazione è intermittente.

Se la clearance della teofillina è alterata, p. es., da una patologia, la farmacocinetica cambia (curve B e C). Il paziente B ha uno scompenso cardiaco e la sua clearance è di 21,5 ml/h/kg (circa la metà di quella del paziente A). In seguito alla somministrazione di 300 mg di aminofillina q 6 h, nel paziente B la concentrazione del farmaco è il doppio di quella del paziente A (curva B) e il tempo necessario per raggiungere i livelli di plateau è due volte più lungo, poiché l’emivita (16 h) è il doppio di quella osservata in un adulto sano. Concentrazioni plasmatiche di teofillina variabili da 10 a 20 mg/l (da 55 a 110 mmol/l) sono solitamente ottimali. Oltre i 20 mg/l, è più probabile che si abbia tossicità. Quindi, il paziente B è a rischio di tossicità (nausea, vomito, stimolazione del SNC, convulsioni) la quale, sapendo che lo scompenso cardiaco riduce il metabolismo, può essere evitata somministrando una dose inferiore. Inoltre, il rallentamento del metabolismo può essere individuato tenendo sotto controllo la concentrazione plasmatica.

Regimi posologici: per il paziente B, la dose appropriata è costituita probabilmente da 200 mg di aminofillina q 8 h (25 mg/h). Tuttavia, poiché in questo paziente l’emivita è prolungata e l’accumulo avviene lentamente, deve essere somministrata una dose di carico per produrre rapidamente una concentrazione (e quindi una risposta) terapeutica. La dose di carico di aminofillina necessaria è pari al volume apparente di distribuzione moltiplicato per la concentrazione di teofillina desiderata, corretta per la frazione di teofillina presente nell’aminofillina; essa è di circa 500 mg:

In un giovane asmatico forte fumatore, senza altre patologie associate (paziente C), la clearance della teofillina è di 86 ml/h/kg e l’emivita è di 4 h. La dose di 300 mg di aminofillina q 6 h (50 mg/h) è probabilmente inefficace (v. curva C nella Fig. 299-4). La necessità di un dosaggio superiore del farmaco può essere prevista in anticipo e può essere confermata dalla misurazione della concentrazione plasmatica effettuata subito prima della dose successiva. Tuttavia, somministrare aminofillina a questo paziente è difficile a causa della brevità dell’emivita, della notevole entità della clearance e degli alti dosaggi necessari (100 mg/h). Per questo paziente, è indicato l’impiego di una formulazione a rilascio prolungato. Dal momento che l’assorbimento è più o meno prolungato, una dose di 600 mg q 6 h eviterà probabilmente che le concentrazioni siano soggette a fluttuazioni troppo ampie.

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