22. FARMACOLOGIA CLINICA 299. FARMACOCINETICAStudio dell’andamento temporale delle modificazioni cui un farmaco e i suoi metaboliti vanno incontro all’interno dell’organismo, dopo l’assunzione attraverso qualunque via di somministrazione. VARIABILITA' DEI VALORI DEI PARAMETRI Al momento di adattare la somministrazione di un farmaco alle esigenze di un determinato paziente, devono essere tenuti in considerazione molti fattori in grado di modificare i parametri farmacocinetici. Tuttavia, anche con l’adattamento della posologia, di solito rimane comunque un discreto grado di variabilità; di conseguenza la risposta ai farmaci e, in alcuni casi, la loro concentrazione plasmatica, devono essere tenute sotto controllo con grande attenzione. Età e peso: per alcuni farmaci, gli effetti dell’età e del peso sulla farmacocinetica sono ben documentati. Per gli individui di età compresa fra i 6 mesi e i 20 anni, la funzione renale appare ben correlata con l’ASC. Pertanto, per i farmaci eliminati prevalentemente per via renale in forma immodificata, la clearance nei bambini si modifica con l’età parallelamente al variare dell’ASC. Negli individui di età > 20 anni, la funzionalità renale diminuisce circa dell’1% ogni anno. Quindi, il dosaggio di questi farmaci può essere modificato in base all’età. L’ASC nei bambini è correlata anche alla clearance metabolica, sebbene le eccezioni siano frequenti. Nei neonati e nei lattanti, la funzione renale e quella epatica non sono ancora pienamente sviluppate e le generalizzazioni, al di fuori dell’evenienza di una modificazione repentina, sono meno accurate. Compromissione della funzionalità renale: la clearance renale della maggior parte dei farmaci sembra variare in funzione diretta della clearance della creatinina, indipendentemente dal tipo di patologia renale presente. La modificazione della clearance totale dipende dal contributo dei reni all’eliminazione totale del farmaco. Di conseguenza, la clearance totale dovrebbe essere proporzionale alla funzionalità renale (clearance della creatinina) per i farmaci che vengono escreti immodificati e non dovrebbe risultare alterata per i farmaci che vengono eliminati per metabolizzazione. L’insufficienza renale può alterare il volume apparente di distribuzione, che nel caso della digossina diminuisce a causa della diminuzione del legame tissutale e nel caso della fenitoina, dell’acido salicilico e di molti altri farmaci aumenta a causa della diminuzione del legame alle proteine plasmatiche. Stress fisiologico: la concentrazione della proteina di fase acuta a1-glicoproteina acida aumenta durante lo stress fisiologico (p. es., IMA, interventi chirurgici, colite ulcerosa, morbo di Crohn). Conseguentemente, aumenta il legame di diversi farmaci (p. es., il propranololo, la chinidina, la disopiramide) a questa proteina, e il loro volume apparente di distribuzione diminuisce di pari passo. Malattie epatiche: una disfunzione epatica può alterare la clearance metabolica, ma finora non è stato possibile individuare fattori ben correlati o predittivi di queste modificazioni. La cirrosi epatica può ridurre criticamente il metabolismo dei farmaci e spesso provoca la riduzione del legame alle proteine plasmatiche a causa della diminuzione della albumina nel plasma. L’epatite acuta, caratterizzata dall’innalzamento degli enzimi sierici, solitamente non modifica il metabolismo dei farmaci. Altre patologie: lo scompenso cardiaco, la polmonite, l’ipertiroidismo e molte altre condizioni patologiche possono modificare la cinetica dei farmaci. Interazioni farmacologiche: i valori dei parametri farmacocinetici e, di conseguenza, le risposte ai farmaci possono essere influenzati dalle interazioni farmacologiche. La maggior parte delle interazioni è graduata e la loro entità dipende dalle concentrazioni di entrambi i farmaci. Pertanto, stabilire e adattare il dosaggio dei farmaci è difficile (v. Interazioni farmacologiche nel Cap. 301). Dosaggio: in alcune circostanze, le modificazioni della dose, della frequenza di somministrazione o della durata della terapia alterano la cinetica di un farmaco. Per esempio, all’aumentare della dose, la biodisponibilità della griseofulvina diminuisce a causa della bassa solubilità del farmaco nei fluidi del tratto GI superiore. Per la fenitoina, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario aumenta in maniera sproporzionata quando viene aumentata la velocità di somministrazione, dal momento che l’enzima deputato al suo metabolismo ha una limitata capacità di eliminazione del farmaco e che la velocità di somministrazione abituale si avvicina alla velocità massima di metabolizzazione. La concentrazione plasmatica della carbamazepina diminuisce durante la somministrazione prolungata, perché la carbamazepina è un induttore del suo stesso metabolismo. Altre cause di modificazioni farmacocinetiche dipendenti dal dosaggio sono la saturabilità del legame alle proteine plasmatiche e ai tessuti (p. es., per il fenilbutazone), la saturabilità della secrezione a livello renale (p. es., per la penicillina ad alte dosi) e la saturabilità del metabolismo di primo passaggio attraverso il fegato (p. es., per il propranololo).
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