22. FARMACOLOGIA CLINICA 302. TOSSICITÀ DEI FARMACIVALUTAZIONE DELLA TOSSICITA' DEI FARMACI Sommario:
STUDI SUGLI ANIMALI
Tossicità subcronica Tossicità cronica STUDI IN VITRO STUDI SULL’UOMO
Fase 2 Fase 3 Fase 4 Negli USA, la ricerca in ambito farmacologico è regolata dalla Food and Drug Administration (FDA). I dati farmacologici e tossicologici relativi agli studi sugli animali (preclinici) vengono sottoposti alla FDA come parte di una richiesta di approvazione per un nuovo farmaco sperimentale (Investigational New Drug, IND). Se questi dati dimostrano che il farmaco è sufficientemente sicuro ed efficace, vengono intrapresi gli studi sull’uomo (clinici), suddivisi in tre fasi; i dati relativi a questi studi vengono sottoposti alla FDA come parte di una richiesta di autorizzazione di un nuovo farmaco (New Drug Application, NDA). Sebbene la FDA sia tenuta a prendere posizione riguardo a una NDA entro 6 mesi, l’effettiva approvazione di quest’ultima richiede solitamente da 2 a 3 anni. Il tempo complessivo necessario per lo sviluppo di un farmaco, dalla presentazione della IND all’approvazione finale della NDA, si aggira in media tra gli 8 e i 9 anni.
STUDI SUGLI ANIMALI Prima di poter passare alla sperimentazione sull’uomo, la farmacocinetica, la farmacodinamica e le proprietà tossicologiche di un farmaco devono essere valutate e documentate negli animali in ottemperanza alle norme stabilite dalla FDA (Good Laboratory Practices). A questo proposito sono stati stabiliti due principi fondamentali: gli effetti delle sostanze chimiche sugli animali di laboratorio adeguatamente selezionati sono applicabili all’uomo; e la somministrazione di alte dosi di tali sostanze a questi animali è un metodo necessario ed efficace per individuare una loro possibile tossicità nell’uomo. Le alte dosi sono necessarie a causa del numero relativamente ridotto di animali utilizzati e della necessità di identificare anche le risposte tossiche che hanno una bassa incidenza. La sicurezza di un farmaco viene determinata valutandone la tossicità acuta, subcronica e cronica in diverse specie di animali.
Tossicità acuta Gli studi iniziali di tossicità acuta vengono effettuati per determinare la dose letale (DL50 o DL90, cioè la dose richiesta per uccidere rispettivamente il 50% o il 90% degli animali di laboratorio), i sintomi indicativi di tossicità e il tempo necessario per la loro comparsa. Di solito, vengono impiegate almeno tre specie di animali (compresa una specie di un animale non roditore) e la tossicità acuta viene determinata con l’utilizzo di più di una via di somministrazione. Negli ultimi anni, per determinare la letalità è stato impiegato un numero minore di animali, con una corrispondente riduzione della precisione dei risultati. Per la valutazione della tossicità complessiva nell’uomo non è necessaria una precisione maggiore, perché la DL50 o la DL90 hanno un modesto valore predittivo se non sono accompagnate dai dati provenienti da studi a lungo termine nei quali siano state impiegate misure della tossicità diverse dalla morte dell’individuo.
Tossicità subcronica Gli studi di tossicità subcronica, condotti su almeno due specie di animali, consistono di solito nella somministrazione giornaliera del farmaco per un periodo che può arrivare fino a 90 gg. In ciascuna specie vengono utilizzati almeno tre dosaggi diversi, variabili tra i livelli terapeutici previsti e livelli sufficientemente elevati da provocare tossicità. Idealmente, il farmaco viene somministrato all’animale attraverso la stessa via d’ingresso che verrà usata nelle sperimentazioni sull’uomo. Durante tutto il periodo dello studio vengono eseguiti esami fisici e indagini di laboratorio. Al termine dello studio, gli animali vengono sacrificati e si eseguono esami anatomopatologici per identificare gli organi colpiti.
Tossicità cronica Gli studi di tossicità cronica, condotti in almeno due specie (compresa una specie di un animale non roditore), durano solitamente per tutta la vita dell’animale (fino a 2 anni nei roditori o più a lungo nei non roditori), ma la loro durata può dipendere dalla durata di somministrazione del farmaco prevista per l’uomo. Vengono usati tre livelli di dosaggio, variabili da una bassa dose non tossica a una dose superiore al dosaggio terapeutico previsto, la quale sia tossica quando viene somministrata a lungo termine. Durante tutto il periodo della somministrazione del farmaco vengono eseguiti esami fisici e indagini di laboratorio a intervalli prefissati. Periodicamente vengono sacrificati alcuni animali per effettuare esami macroscopici e istologici. Sulla base di questi risultati, i ricercatori stabiliscono quali organi vengono colpiti e se il farmaco è potenzialmente cancerogeno. In aggiunta, vengono effettuati test riproduttivi estensivi nei ratti e nei conigli allo scopo di identificare alterazioni del ciclo riproduttivo ed effetti teratogeni. Questi test e gli studi di tossicità cronica possono essere condotti contemporaneamente agli studi iniziali sull’uomo, particolarmente quando il farmaco è destinato unicamente all’impiego a breve termine nella nostra specie.
STUDI IN VITRO L’interesse per gli studi di tossicità in vitro, che forniscono risultati più rapidi rispetto agli studi sugli animali e sono più economici, sta crescendo progressivamente. L’attenzione è focalizzata sulla mutagenicità e il test più diffuso è la bioanalisi di Ames. Una sostanza chimica che si dimostra mutagena per i batteri può essere cancerogena per i mammiferi. I test di tossicità in vitro non possono sostituire gli studi sugli animali e forniscono esclusivamente informazioni di supporto nel processo di analisi; le industrie farmaceutiche li utilizzano per focalizzare l’attenzione su specifiche sostanze chimiche per studi aggiuntivi in vivo e per lo sviluppo farmacologico. Comunque sia, il ruolo di questi studi nello sviluppo dei farmaci è andato aumentando. Gli studi in vitro vengono usati per prevedere le vie di metabolizzazione dei farmaci nell’uomo, le quali possono essere diverse da quelle degli animali di laboratorio. L’utilizzo in vitro di linee cellulari che esprimono i principali enzimi umani deputati al metabolismo dei farmaci può aiutare a prevedere la formazione nell’uomo di nuovi metaboliti che gli studi sugli animali non riuscirebbero a identificare. I dati degli studi in vitro possono essere presentati a corredo degli studi convenzionali di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.
STUDI SULL’UOMO Gli studi sull’uomo devono procedere attraverso tre fasi prima che la FDA approvi un nuovo farmaco per l’introduzione in commercio. (Gli studi sull’impiego generale del farmaco eseguiti dopo la sua approvazione e la farmacosorveglianza successiva all’entrata in commercio possono essere considerati come una quarta fase.) Gli studi sull’uomo sono necessari perché una quota ritenuta 50% dei più comuni effetti indesiderati (p. es., la depressione, la pirosi, la cefalea, i ronzii auricolari) non può essere identificata negli studi sugli animali. Poiché gli effetti tossici dei farmaci e l’aumento della gravità della sintomatologia dovuto alla loro inefficacia sono rischi presenti in tutti gli studi condotti sull’uomo, per tutelare chi partecipa allo studio sono necessarie alcune misure di garanzia, come le commissioni di controllo istituzionali (Institutional Review Boards, IRB) e il consenso informato.
Fase 1 Negli studi di fase 1, un nuovo farmaco viene somministrato per la prima volta all’uomo, solitamente a un piccolo numero (da 20 a 80) di volontari sani di sesso maschile di età compresa tra i 18 e i 45 anni. Lo scopo è quello di identificare il livello di dosaggio al quale i segni di tossicità fanno la loro prima comparsa nell’uomo e quindi di determinare una dose sicura ben tollerata. Poiché l’end-point di questi studi è la tossicità, il consenso informato è un requisito imprescindibile e i partecipanti devono essere attentamente seguiti da personale medico con possibilità di accesso a strutture di emergenza. Prima che la fase 1 possa cominciare, viene sottoposto alla FDA un protocollo che descrive le condizioni sperimentali e il personale coinvolto nello studio clinico, protocollo che viene approvato dalla IRB; se la FDA approva il protocollo, essa emette un’autorizzazione di esenzione IND. Inizialmente, ogni partecipante riceve una dose singola del farmaco e viene controllato attentamente per identificare la comparsa di eventuali reazioni avverse. Se non ne compare alcuna, la dose del farmaco viene progressivamente aumentata fino a che non vengono raggiunti una dose o un livello sierico prestabiliti, oppure finché non compare tossicità. Possono essere misurati anche l’assorbimento, il metabolismo e l’escrezione.
Fase 2 Gli studi di fase 2 cominciano dopo che sono state ottenute prove preliminari soddisfacenti della sicurezza del farmaco. Essi comprendono la somministrazione controllata del farmaco a circa 80-100 pazienti, per il trattamento o la profilassi della malattia alla quale il farmaco è rivolto. Idealmente, i pazienti non devono avere problemi di salute diversi dalla patologia cui si riferisce lo studio. Di solito gli studi di fase 2 sono randomizzati e mettono a confronto il nuovo farmaco con il farmaco prototipico per la patologia in questione, se ne esiste uno. Spesso questi studi rappresentano la prima opportunità per osservare l’effetto della somministrazione prolungata del farmaco nell’uomo. Lo scopo della fase 2 è quello di stabilire un intervallo dose-risposta ottimale per il nuovo farmaco e di verificare la sua efficacia per la malattia alla quale è destinato. I partecipanti vengono inoltre controllati per la comparsa di effetti indesiderati; poiché la popolazione di questi studi è più numerosa, è possibile che ne vengano identificati di nuovi. Questa fase è la più critica, perché i suoi risultati vengono utilizzati per determinare se sia il caso di procedere o meno a studi estesi su popolazioni ampie.
Fase 3 Dopo che le fasi 1 e 2 hanno fornito prove ragionevoli della sicurezza e dell’efficacia del farmaco, cominciano gli studi di fase 3; essi continuano fino a quando il composto non viene approvato per l’uso generale. Essi possono coinvolgere molti medici, che possono seguire da diverse centinaia a diverse migliaia di pazienti. Lo scopo è quello di verificare l’efficacia del farmaco e di individuare gli effetti che possono non essersi presentati durante le fasi 1 e 2, in modo che lo sponsor e la FDA possano stabilire che il farmaco è sicuro ed efficace per l’uso per il quale è stato concepito. Non esistono regole definitive per stabilire in cosa consistano realmente la sicurezza e l’efficacia, le quali devono essere giudicate in relazione alla patologia da trattare e alle terapie alternative esistenti. Quando sono stati raccolti dati sufficienti a giustificare l’uso continuativo del farmaco, viene presentata una NDA. Solitamente, a questo punto sono trascorsi 4 anni o più da quando il farmaco, sulla base della selezione farmacologica originale, era stato scelto per la sperimentazione.
Fase 4 Gli studi di fase 4 vengono condotti dopo che il farmaco è stato approvato; essi sono studi in progressione effettuati su grandi popolazioni. Spesso vi vengono comprese sottopopolazioni particolari, come le donne in gravidanza, i bambini o gli anziani; l’inserimento di tali sottopopolazioni negli studi sperimentali prima che il farmaco venga approvato potrebbe essere discutibile sia dal punto di vista etico (p. es., perché espone i feti a determinati rischi) sia da quello scientifico (p. es., perché introduce variabili sconosciute). Gli studi di fase 4 sono in grado di individuare gli effetti indesiderati caratterizzati da una bassa incidenza. Gli studi preclinici e clinici sono relativamente poco sensibili, essendo in grado di evidenziare le reazioni farmacologiche avverse che si verificano con una frequenza > 1 su 1000 somministrazioni. Per molti farmaci, una frequenza di 1 su 10000 o 1 su 50000 può essere rilevante dal punto di vista clinico e può essere determinata soltanto con la sorveglianza successiva alla commercializzazione dopo l’approvazione della NDA. Essa permette di individuare nuovi effetti terapeutici o tossici, compresi quelli rari o a lungo termine non identificabili in un piccolo numero di pazienti. Le affermazioni dello sponsor riguardo alla sicurezza e all’efficacia del farmaco, che compaiono sugli opuscoli e sui foglietti illustrativi, vengono recensite e approvate dalla FDA. Relazioni sullo stato degli studi di fase 4 in corso devono essere inviate alla FDA ogni 3 mesi durante il primo anno, ogni 6 mesi durante il secondo e annualmente in seguito. Le relazioni devono comprendere informazioni circa la quantità di farmaco distribuito e una copia del materiale pubblicitario, delle etichette e dei foglietti illustrativi. Lo sponsor deve notificare alla FDA il verificarsi di qualsiasi effetto indesiderato, danno e reazione allergica o tossica che non siano stati previsti inizialmente. In questo modo, la FDA continua a controllare e a garantire la sicurezza e l’efficacia dei farmaci anche dopo la loro commercializzazione.
| |||||||||||||||||||
