1. DISTURBI DELLA NUTRIZIONE La nutrizione č la scienza degli alimenti e del loro rapporto con la salute. 3. CARENZA, DIPENDENZA E TOSSICITĀ DELLE VITAMINECARENZA DI VITAMINA K Sommario: Vitamina K è un termine generico per i derivati del 2-metil-1,4-naftochinone che hanno un'attività coagulante. Le forme naturali presentano una catena laterale alchile in posizione 3. La vitamina K1 (fillochinone) ha una catena laterale fitile in posizione 3 ed è il solo omologo della vitamina K che si trova nelle piante. La vitamina K2 comprende una famiglia di omologhi del 2-metil-1,4-naftochinone che presentano in posizione 3 una catena laterale isoprenilica che contiene da 4 a 13 unità di metilbutadiene. Questi sono chiamati menachinoni; il suffisso (-n) indica il numero di unità di metilbutadiene nella catena laterale. I menachinoni sono sintetizzati dai batteri nel tratto intestinale e possono fornire parte del fabbisogno di vitamina K. La vitamina K è una vitamina essenziale poiché il nucleo dell'1,4-naftochinone non può essere sintetizzato nell'organismo. La vitamina K controlla la produzione epatica dei fattori della coagulazione II (protrombina), VII (proconvertina), IX (fattore Christmas, componente della tromboplastina plasmatica) e X (fattore di Stuart). Altri fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K sono la proteina C, la proteina S e la proteina Z; le proteine C e S sono anticoagulanti. Sono vitamina K dipendenti anche due proteine della matrice ossea necessarie per il normale metabolismo dell'osso. Tutte queste proteine vitamina K-dipendenti contengono l'aminoacido g-carbossiglutammico e tutte partecipano a reazioni che richiedono il calcio. La vitamina K partecipa alla conversione dei residui dell'acido 10-12-glutammico presenti nei precursori delle proteine della coagulazione (p. es., i precursori della protrombina) alla loro forma attiva (p. es., la protrombina) attraverso l'aggiunta di anidride carbonica (carbossilazione; v. Fig. 3-2). Questa reazione aumenta l'affinità, essenziale a fini coagulativi, dei residui dell'acido glutammico per il calcio e modula la captazione del calcio nell'osso. La Fig. 3-3 descrive la reazione di carbossilazione e il ciclo della vitamina K, che è una via per il recupero della vitamina K. L'epossido della vitamina, cioè il prodotto della glutammil-carbossilazione della vitamina, è riciclato in vitamina K idrochinone attraverso una riduzione enzimatica. Gli anticoagulanti cumarolici non bloccano la reazione di carbossilazione, ma bloccano le due riduttasi che rigenerano la vitamina K idrochinone dall'epossido della vitamina K. La carbossilazione è inibita perché non si forma la vitamina K idrochinone, un substrato essenziale per la g-glutammil-carbossilasi. Grosse dosi di vitamina K (1-10 mg) possono superare il blocco cumarolico ricorrendo a un'altra riduttasi epatica per rigenerare la vitamina K idrochinone. Il fabbisogno giornaliero di vitamina K è di circa 1 mg/kg. La sua carenza causa un'ipoprotrombinemia e una riduzione della concentrazione degli altri fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti, evidenziate dai difetti della coagulazione e dalla comparsa di emorragie. Nei neonati, l'apporto di un'adeguata quantità di vitamina K è a rischio perché (1) la placenta fa passare relativamente pochi lipidi; (2) il fegato neonatale è immaturo per la sintesi di protrombina; (3) il latte materno è carente di vitamina K, contenendone solo 1-3 mg/l (il latte di mucca ne contiene 5-10 mg/l) e (4) l'intestino neonatale è sterile durante i primi giorni di vita. La malattia emorragica del neonato, causata dalla carenza di vitamina K, si verifica di solito 1-7 giorni dopo il parto e si può manifestare con emorragie cutanee, GI, intratoraciche o, nei casi peggiori, intracraniche. La malattia emorragica tardiva, che si presenta con le stesse manifestazioni cliniche, si verifica 1-3 mesi dopo il parto. Di solito è associata con il malassorbimento o con delle epatopatie. L'assunzione da parte della madre di anticonvulsivanti come l'idantoina, di antibiotici come la cefalosporina o di anticoagulanti cumarolici, aumenta il rischio per entrambi i tipi di malattia emorragica. La carenza di vitamina K nei lattanti alimentati al seno rimane dunque una delle principali cause, nel mondo, di morbilità e mortalità infantile. Negli adulti in buona salute, la carenza primaria di vitamina K è rara. Ciò dipende dal fatto che questa vitamina è diffusamente presente nelle piante e nei tessuti animali, il ciclo della vitamina K ne permette la riutilizzazione e la flora microbica dell'intestino normale sintetizza i menachinoni. Tuttavia, una carenza di vitamina K si può verificare a causa di una ridotta assunzione negli adulti che subiscono un trauma, un intervento chirurgico maggiore o sono trattati con una nutrizione parenterale a lungo termine con o senza una terapia antibiotica a largo spettro. Anche le persone affette da un'ostruzione biliare, dal malassorbimento o da un'epatopatia hanno un maggior rischio di carenza di vitamina K; quelle che assumono certi farmaci, come gli anticonvulsivanti, gli anticoagulanti, alcuni antibiotici (particolarmente le cefalosporine), i salicilati e le megadosi di vitamina A o E, sono a rischio per una malattia emorragica correlata alla vitamina K. Le persone trattate con il warfarin devono cercare di mantenere costante l'assunzione di vitamina K per evitare dei livelli fluttuanti di protrombina.
Sintomi e segni I sintomi e i segni sono causati dall'ipoprotrombinemia e dalla correlata depressione degli altri fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti. Il sanguinamento è la principale manifestazione sia nei casi dovuti a un'inadeguata assunzione alimentare che in quelli dovuti all'antagonismo della vitamina K da parte dei farmaci. Nella carenza di vitamina K è presente una facile tendenza all'ecchimosi e al sanguinamento delle mucose (specialmente l'epistassi, l'emorragia GI, la menorragia e l'ematuria). Dopo un trauma si possono verificare uno stillicidio ematico dalle sedi di puntura o di incisione e delle emorragie intracraniche pericolose per la vita nei neonati. Nell'ittero ostruttivo, l'emorragia, se sopravviene, ha inizio di solito dopo il 4o-5o giorno. Può iniziare come un lento sanguinamento da una ferita chirurgica, dalle gengive, dal naso o dalla mucosa GI, oppure può esordire come un'emorragia massiva nel tratto GI.
Esami di laboratorio La riduzione dell'attività della protrombina e degli altri fattori vitamina K-dipendenti indica una carenza di vitamina K o l'azione di un antagonista. Il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (PTT) sono, di solito, prolungati. La fibrinogenemia, il tempo di trombina, la conta piastrinica e il tempo di sanguinamento sono normali. I livelli plasmatici di fillochinone variano da 0,2 a 1,0 ng/ml nei soggetti normali che consumano da 50 a 150 mg di fillochinone al giorno. Una riduzione dell'assunzione di vitamina K a < 50 mg/die di solito determina una riduzione dei livelli plasmatici. Tuttavia, se non si conosce l'assunzione della vitamina K, la misurazione dei livelli plasmatici è di scarsa utilità nello screening della carenza. L'indicatore più sensibile di una carenza di vitamina K è la presenza della des-g-carbossiprotrombina (DCP) nel plasma. La DCP, conosciuta anche come PIVKA (Protein Induced in Vitamin K Absence or Antagonism), può essere misurata con gli appropriati anticorpi. È assente nel plasma delle persone in buona salute.
Diagnosi La diagnosi viene sospettata sulla base dei sintomi, dei segni e di un'anamnesi positiva per una possibile carenza di vitamina K. È confermata quando il PT e il PTT sono prolungati. Un trial terapeutico può aiutare a escludere la presenza di un'epatopatia. Se la somministrazione EV di 1 mg di fillochinone in soluzione con acidi grassi poliossietilati (anche conosciuti come fitonadione iniettabile) causa un aumento significativo dei livelli di protrombina entro 2-6 ore, l'epatopatia è improbabile. (Fitonadione è il nome generico USP per le preparazioni farmacologiche di fillochinone, sia iniettabili che orali.) Le altre malattie che possono causare sintomi emorragici, come lo scorbuto, la porpora allergica, la leucemia e la trombocitopenia, non presentano ipoprotrombinemia.
Profilassi Per i neonati, sono raccomandate dosi abituali di fitonadione di 0,5-1 mg IM per prevenire l'ipoprotrombinemia e ridurre l'incidenza delle emorragie intracraniche dovute al trauma della nascita. Questi dosaggi vengono usati come profilassi anche nella preparazione a un intervento chirurgico. In alternativa si può somministrare alla madre un dosaggio profilattico di fitonadione (2-5 mg/die PO) nella sett. prima della data presunta del parto o una soluzione di fitonadione (2-5 mg IM) 6-24 h prima del parto. Alle donne gravide in terapia con anticonvulsivanti si devono somministrare 20 mg/die PO di fitonadione nelle 2 sett. prima del parto per prevenire le emorragie fetali. Il basso contenuto di fillochinone del latte materno non è dovuto a una ridotta assunzione e non può essere ripristinato dall'ingestione quotidiana di vegetali freschi a foglia verde.
Terapia Il fillochinone è la preparazione di scelta ed è commercializzato sotto il nome generico di fitonadione. Può essere usato per trattare l'ipoprotrombinemia, specialmente quella causata dagli anticoagulanti derivati dalla cumarina o dall'indanedione. Il menadione sodio bisolfito non è efficace contro questi antagonisti perché la sua conversione a menachinone-4 è molto limitata (1%). Se possibile, il fitonadione deve essere somministrato SC o IM. La dose abituale per gli adulti è di 10 mg IM. Nelle emergenze devono essere somministrati da 10 a 20 mg di fitonadione iniettabile, disciolti in una soluzione glucosata al 5% o in una soluzione di NaCl allo 0,9% EV a una velocità non superiore a 1 mg/min (raramente si sono verificate delle gravi reazioni che ricordano l'ipersensibilità o l'anafilassi, inclusi lo shock e l'arresto cardiaco o respiratorio, anche quando il fitonadione era stato correttamente diluito e somministrato lentamente). Se il PT non diminuisce in modo soddisfacente, si può ripetere la dose dopo 6-8 h. Di solito, comunque, la risposta è evidente entro 1-2 h e, nella maggior parte dei casi, questa terapia è efficace entro 3-6 h. Per controllare l'ipoprotrombinemia dei pazienti in terapia con anticoagulanti è indicata una dose di mantenimento di 5-20 mg di fitonadione orale. Gli effetti benefici compaiono di solito entro 6-10 h.
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