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2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE

14. LE PORFIRIE

PORFIRIE PIŁ COMUNI

PORFIRIA ACUTA INTERMITTENTE

(Porfiria intermittente acuta; porfiria svedese; pirroloporfiria)

Malattia autosomica dominante, è la più comune porfiria acuta nella maggior parte dei paesi ed è dovuta a un deficit di PBG deaminasi (HMB sintetasi).

Sommario:

Introduzione
Incidenza
Fattori precipitanti
Sintomi e segni
Diagnosi
Terapia, prevenzione e prognosi


L'attività della PBG deaminasi (v. Fig. 14-1, enzima 3) è pari a circa il 50% del normale, di solito in tutti i tessuti dei pazienti con porfiria acuta intermittente (Acute Intermittent Porphyria, AIP). La maggior parte di coloro che ereditano questo tratto non sviluppa mai la sintomatologia e vengono definiti portatori di AIP latente.

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Incidenza

La AIP si osserva in tutte le razze, ma è leggermente più comune nel Nord Europa. La prevalenza della AIP e delle altre porfirie acute negli Stati Uniti e nella maggior parte degli altri paesi è probabilmente di circa 5/100000. La prevalenza può essere più alta nelle popolazioni psichiatriche. La malattia si manifesta clinicamente dopo la pubertà ed è più frequente nelle donne che negli uomini; in alcune donne, gli attacchi si manifestano durante la seconda metà del ciclo mestruale. Sono stati descritti alcuni casi di AIP omozigote, con sintomatologia che esordisce durante l'infanzia.

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Fattori precipitanti

La malattia viene scatenata da fattori addizionali, compresi ormoni, farmaci e alimentazione. Tra i molti farmaci implicati ci sono i barbiturici, altri farmaci antiepilettici e gli antibiotici sulfonamidici (v. Tab. 14-4). Le diete a basso contenuto calorico e glucidico, grandi quantità di alcol, il progesterone e gli steroidi a esso correlati possono anch'essi precipitare la sintomatologia. La maggior parte dei farmaci e degli ormoni che risultano dannosi in questa e in altre porfirie acute è induttrice dell'ALA sintetasi epatica e degli enzimi del citocromo P-450. Talora vi è implicato lo stress dovuto a infezioni, altre patologie, trattamenti chirurgici e problemi psicologici. I singoli attacchi sono generalmente dovuti a fattori molteplici, alcuni dei quali spesso non sono identificabili.

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Sintomi e segni

La sintomatologia si manifesta in forma di accessi che si sviluppano nell'arco di ore o giorni e possono persistere per giorni, settimane o talvolta anche più a lungo. I sintomi sono dovuti agli effetti della patologia sul sistema nervoso; la cute non viene interessata.

Il dolore addominale, il sintomo più comune, può essere così intenso che si può giungere a considerare erroneamente la possibilità di un addome acuto di interesse chirurgico. Altre manifestazioni addominali comprendono nausea, vomito, stipsi e diarrea. Si può sviluppare distensione addominale dovuta a un ileo paralitico. Le manifestazioni addominali sono dovute agli effetti sui nervi viscerali. Con lo stesso meccanismo può essere coinvolta la vescica e si possono osservare ritenzione urinaria, incontinenza, disuria e pollachiuria. Dal momento che non è presente un'infiammazione, la dolorabilità palpatoria addominale e la dolorabilità di rimbalzo non sono particolarmente pronunciate e la temperatura corporea è normale o solo modicamente aumentata. Pertanto, i reperti obiettivi possono essere piuttosto scarsi rispetto alla gravità dei sintomi.

Tachicardia, ipertensione, sudorazione profusa e irrequietezza sono comuni; esse possono essere dovute agli effetti sul sistema nervoso autonomo e agli eccessivi livelli ematici di catecolamine. È frequente la presenza di neuropatia motoria, specialmente in coincidenza con attacchi gravi o prolungati, ed essa è indicativa di un danno agli assoni dei neuroni motori. La debolezza muscolare generalmente inizia alle spalle e alle braccia e può coinvolgere ogni motoneurone, compresi i nervi cranici. Si possono verificare paralisi gravi, insufficienza respiratoria e, raramente, la morte. Possono essere presenti tremori e convulsioni. Altre manifestazioni a carico del SNC comprendono sintomi psichiatrici come l'agitazione e le allucinazioni. Un'inappropriata secreazione di ADH, presumibilmente dovuta al coinvolgimento dell'ipotalamo, può portate a ritenzione idrica e iponatriemia e può contribuire all'insorgenza delle convulsioni. La risoluzione di un attacco si può verificare nel giro di pochi giorni, ma una grave debolezza muscolare può permanere per mesi o anni, soprattutto se la diagnosi e la terapia vengono ritardate. L'ipertensione può essere persistente e può associarsi a compromissione della funzionalità renale. Le alterazioni epatiche croniche sono frequenti e si manifesta un aumento inspiegato del rischio di carcinoma epatocellulare.

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Diagnosi

Gli attacchi costituiti da grave sintomatologia addominale e neurologica sono simili alle manifestazioni di molte altre patologie di riscontro più comune. Di conseguenza, la diagnosi di AIP e delle altre porfirie acute deve essere sospettata ed esclusa più frequentemente di quanto non venga confermata. I livelli di ALA e PBG nelle urine o nel plasma sono molto elevati durante gli attacchi (il PBG urinario generalmente varia da 50 a 200 mg/die [da 221 a 884 mmol/die], con intervallo di riferimento da 0 a 4 mg/die [da 0 a 17,7 mmol/die]; l'ALA varia da 20 a 100 mg/die [da 145,2 a 726,2 mmol/die], con intervallo di riferimento da 0 a 7 mg/die [da 0 a 53,4 mmol/die]), e rimangono elevati nei pazienti che hanno attacchi ripetuti. Tali incrementi sono praticamente diagnostici per la presenza di una delle porfirie acute, mentre il riscontro di valori normali in corrispondenza o in prossimità dell'accesso sintomatologico esclude completamente la possibilità di una patologia del genere. L'ALA e il PBG sono incolori. Tuttavia, il PBG in soluzioni concentrate forma uroporfirina per via non enzimatica e inoltre si degrada spontaneamente formando sostanze chiamate porfobiline. L'ALA che viene prodotto in eccesso nel fegato può essere metabolizzato con formazione di porfirine in altri tessuti. L'urina può essere rossastra o bruna, rispettivamente a causa dell'eccesso di porfirine o porfobiline, soprattutto dopo l'esposizione alla luce. Ma poiché molte altre sostanze presenti nelle urine cambiano colore con il passare del tempo, la diagnosi non può essere basata semplicemente sull'aspetto delle urine. Le porfirine fecali sono generalmente normali o minimamente aumentate, il che distingue questa malattia dalla coproporfiria ereditaria e dalla porfiria variegata. L'uroporfirina e la coproporfirina urinarie e la protoporfirina eritrocitaria possono essere aumentate, ma questi reperti non sono specifici. A differenza di quanto avviene nella porfiria variegata, nella AIP le porfirine plasmatiche sono normali o solo modicamente aumentate. Il tentativo di far aumentare il PBG a scopo diagnostico mediante un carico di glicina o la somministrazione di un induttore enzimatico come il fenobarbital può essere pericoloso, e in ogni caso non è dirimente.

La PBG deaminasi eritrocitaria è pari a circa il 50% del normale nella maggior parte dei pazienti con AIP. Questo reperto aiuta a confermare la diagnosi nei pazienti con aumento del PBG nel plasma o nelle urine. Tuttavia, la determinazione della PBG deaminasi eritrocitaria non è utile come test di primo livello per i pazienti malati in cui si sospetti la AIP, per svariate ragioni: (1) L'intervallo di valori dei pazienti con AIP e dei soggetti normali è alquanto sovrapponibile. (2) L'attività enzimatica è alta negli eritrociti giovani e diminuisce durante i 120 giorni di vita degli eritrociti circolanti. Di conseguenza, l'enzima può risultare falsamente aumentato quando è presente un'emolisi concomitante o quando un'altra causa di aumento dell'eritropoiesi fa sì che gli eritrociti circolanti siano, in media, più giovani del normale. (3) Alcune mutazioni che causano la AIP si verificano in una regione particolare del gene per la PBG deaminasi (all'interno o in prossimità del primo dei suoi 15 esoni) in modo che la forma eritroido-specifica dell'enzima risulta normale, mentre l'enzima risulta carente in tutti i tessuti non eritroidi, compreso il fegato. (4) Differenze metodologiche tra i vari laboratori possono influenzare la specificità del test e problemi di trasporto e di preparazione del campione possono portare a valori falsamente bassi. (5) L'enzima non è carente nelle altre porfirie acute, le quali è importante che vengano anch'esse tenute in considerazione quando si ha il sospetto di una AIP. (6) La presenza di una bassa PBG deaminasi eritrocitaria in un paziente con quadro clinico suggestivo di porfiria non stabilisce con certezza che la sintomatologia sia dovuta alla porfiria, perché l'enzima può essere basso sia nelle forme clinicamente latenti sia in quelle attive di AIP.

Il dosaggio della PBG deaminasi eritrocitaria è utile nello screening dei membri della famiglia dopo che sia stato confermato che un soggetto affetto presenta valori bassi dell'enzima. A differenza dei pazienti con sintomatologia di recente insorgenza, i familiari che hanno bassi livelli di PBG deaminasi eritrocitaria ma che non hanno mai manifestato sintomi è molto improbabile che abbiano livelli aumentati di PBG urinario. Durante lo screening dei familiari devono essere dosati sia la PBG deaminasi eritrocitaria sia il PBG urinario, perché nessuno dei due test è in grado di identificare in maniera affidabile i portatori dell'anomalia.

Le indagini sul DNA rappresentano i più sensibili e specifici mezzi per la ricerca dei familiari che hanno ereditato una mutazione associata alla AIP, ma queste indagini sono possibili soltanto dopo che la mutazione esatta è stata identificata nel soggetto indice. La diagnosi intrauterina è possibile, ma è indicata di rado a causa della prognosi favorevole per la maggior parte delle persone con deficit di PBG deaminasi.

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Terapia, prevenzione e prognosi

La terapia di tutte le porfirie acute è sostanzialmente identica. Gli attacchi acuti generalmente richiedono il ricovero ospedaliero per il trattamento della sintomatologia (v. oltre). I pazienti vengono esaminati alla ricerca di complicanze neurologiche. Gli attacchi gravi vengono trattati con eme, il quale può essere somministrato solo per via endovenosa. Il regime standard è di 3 mg/ kg di peso corporeo ogni giorno, per 4 giorni. L'eme viene assorbito nel fegato, dove sopprime la sintesi dell'enzima limitante ALA sintetasi, e abbassa rapidamente i livelli ematici e urinari di ALA e PBG. I sintomi regrediscono, solitamente entro alcuni giorni. Se la terapia con eme viene ritardata, il danno nervoso progredisce verso stadi più avanzati e il recupero è più lento e può essere incompleto.

L'eme è disponibile in USA per la somministrazione EV come ematina liofilizzata (eme idrossido) che deve essere ricostituita con acqua sterile. L'ematina è instabile quando viene ricostituita in questa maniera e si formano rapidamente prodotti di degradazione che causano frequentemente flebiti nella sede di infusione e un effetto anticoagulante transitorio. Viene quindi solitamente raccomandato di stabilizzare l'ematina ricostituendola con albumina umana (in modo da formare eme albumina). L'eme arginato è un prodotto dell'eme il quale è stabile come soluzione concentrata e viene diluito per l'uso EV con soluzione fisiologica sterile; esso è in commercio in alcuni paesi, ma non negli USA. L'eme albumina e l'eme arginato sono raramente associati a flebite e non possiedono effetti anticoagulanti.

La terapia con eme deve essere iniziata precocemente, ma solo dopo che la diagnosi di un accesso di porfiria viene confermata mediante la dimostrazione di un marcato aumento del PBG urinario. La diagnosi diventa più difficile per diversi giorni dopo l'inizio della terapia, a causa della pronta riduzione dei livelli di PBG.

La terapia sintomatica è importante. Il dolore viene controllato con gli analgesici narcotici. La nausea, il vomito, l'ansia e l'agitazione vengono trattati con dosi di fenotiazine da piccole a moderate. (Dopo la risoluzione del quadro, il trattamento continuato con fenotiazine è indicato di rado.) Per l'insonnia può essere impiegato il cloralio idrato. Le benzodiazepine a durata d'azione breve a basse dosi sono probabilmente sicure per ottenere una sedazione più leggera. (Tuttavia i barbiturici e molti altri farmaci non lo sono.) La distensione vescicale può richiedere la cateterizzazione. La somministrazione di farmaci dannosi (v. Tab. 14-4) deve essere sospesa e, se possibile, deve essere identificato e corretto ogni altro fattore che contribuisca all'esacerbazione dell'attacco.

Se l'alimentazione per via orale è scarsamente tollerata o controindicata a causa della distensione addominale e dell'ileo, può essere necessario somministrare glucoso EV (300 g/die) o assicurare una nutrizione parenterale più completa. Il ricovero in ospedale può non essere necessario per i pazienti che presentano attacchi ricorrenti e corrispondentemente lievi.

Alcuni pazienti con porfiria acuta sviluppano dolore cronico e altri sintomi a carattere continuo. La terapia con eme e il carico glucidico generalmente non sono efficaci per questi soggetti.

La terapia degli attacchi convulsivi è problematica, perché praticamente tutti i farmaci anticonvulsivanti (eccetto i bromuri e forse la gabapentina) possono esacerbare le porfirie acute. Le convulsioni che compaiono durante gli accessi della malattia possono essere la conseguenza diretta della porfiria oppure possono essere provocate dall'iponatriemia. In alcuni pazienti, porfiria e convulsioni idiopatiche coesistono. Se si ritiene che le convulsioni siano legate alla presenza di un attacco acuto, gli anticonvulsivanti possono essere sospesi una volta ottenuta la risoluzione del quadro.

I b-bloccanti possono controllare la tachicardia e l'ipertensione negli attacchi di porfiria acuta, ma il loro impiego può essere rischioso nei pazienti ipovolemici, nei quali l'aumento della secrezione di catecolamine può essere un importante meccanismo compensatorio.

La prevenzione degli attacchi di porfiria è importante; essa deve essere individualizzata e comprende i provvedimenti seguenti: (1) i familiari devono essere sottoposti a screening per identificare i casi latenti e istituire misure preventive. (2) Devono essere evitati i farmaci dannosi (v. Tab. 14-4). (3) Devono essere evitate le diete drastiche e anche brevi periodi di digiuno (p. es., dopo gli interventi chirurgici o nel corso di malattie intercorrenti). I regimi alimentari per l'obesità devono assicurare una perdita di peso graduale durante le fasi di remissione clinica della porfiria. (4) La terapia con eme può prevenire la recidiva frequente degli accessi, ma non esistono in proposito regimi posologici standardizzati. Attualmente gli studi suggeriscono che una singola infusione di eme una volta o due alla settimana può essere efficace. (5) Gli attacchi frequenti in periodo premestruale possono essere prevenuti con l'impiego associato di un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine e di una terapia estrogenica sostitutiva a basse dosi, anche se questo genere di utilizzo è ancora in fase sperimentale. Talvolta vengono impiegati con successo i contraccettivi orali, ma esiste il rischio che il progestinico aggravi la porfiria. Dal momento che l'ovariectomia è una procedura irreversibile, essa non deve essere considerata un mezzo di prevenzione per gli attacchi che ricorrono in coincidenza con il ciclo mestruale, a meno che non sia contemporaneamente presente un'altra indicazione clinica.

La prognosi dei pazienti con deficit di PBG deaminasi è eccellente. La grande maggioranza di essi non sviluppa mai la sintomatologia, soprattutto se sono presenti concentrazioni urinarie normali dei precursori della porfirina. Sebbene queste persone siano meno sensibili alla somministrazione di farmaci induttori enzimatici di quanto non siano i pazienti con precedente sintomatologia conclamata e livelli costantemente elevati di ALA e PBG, esse devono seguire le medesime precauzioni dei pazienti con porfiria che hanno avuto attacchi acuti. La AIP latente non deve essere considerata una condizione di rischio per la salute che riduce le possibilità di fruizione di assicurazioni sulla vita o sulla salute per gli individui che ne sono portatori.

La prognosi per coloro che manifestano gli attacchi è migliorata negli ultimi 20 anni. Gli accessi di porfiria sono adesso raramente fatali, grazie a una diagnosi più precoce, a un trattamento migliore e al riconoscimento e all'eliminazione dei fattori scatenanti. Sebbene in alcuni pazienti si verifichino attacchi di porfiria ricorrenti e invalidanti, essi non compaiono durante tutto il corso della vita adulta e il decorso della malattia raramente è progressivo.

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