4. MALATTIE DEL FEGATO E DELLE VIE BILIARI 42. EPATITEProcesso infiammatorio del fegato caratterizzato da una necrosi diffusa o parcellare che colpisce tutti i lobuli. EPATITE CRONICA Sommario: Guppo di epatopatie collocabili tra l'epatite acuta e la cirrosi. Un'epatite che dura per 6 mesi viene, di solito, definita "cronica", anche se in modo arbitrario. La complessa terminologia ha creato molta confusione. Fino a poco tempo fa, i casi erano classificati istologicamente come cronici persistenti, lobulari cronici o come epatite cronica attiva, con decorsi clinici e sequele generalmente diversi. Con la maggiore conoscenza delle numerose cause di epatite cronica, comunque, si è recentemente consolidata la tendenza a specificare l'eziologia insieme alle alterazioni istologiche, quando conosciute (p. es., epatite C cronica con infiammazione periportale lieve, epatite autoimmune con cirrosi precoce).
Eziologia e patogenesi Il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) sono le principali cause di epatite cronica; il 5-10% dei casi di epatite B (con o senza una coinfezione da virus dell'epatite D) e circa il 75% dei casi di epatite C diventano cronici. L'infezione da virus dell'epatite A o da virus dell'epatite E non ne è mai responsabile. Il meccanismo della cronicizzazione non è certo, ma l'effetto citopatico diretto del virus sembra avere un ruolo secondario, specialmente nell'infezione da HBV; la lesione epatica sembra causata soprattutto da una reazione immuno-mediata dell'ospite verso l'infezione. Anche il ruolo dell'epatite G non è chiaro nell'epatite cronica. Diversi farmaci possono causare un'epatite cronica, compresi l'isoniazide, la metildopa, la nitrofurantoina e probabilmente l'acetaminofene (v. Cap. 43). La patogenesi varia con il farmaco e può riflettere un'alterata risposta immune, dei metaboliti intermedi citotossici o dei difetti metabolici geneticamente determinati. La rara malattia di Wilson si può presentare come un'epatite cronica e deve essere presa in considerazione nei bambini e nei giovani affetti (v. in Rame, nel Cap. 4). Il deficit di a1-antitripsina causa più frequentemente una cirrosi inattiva ma, occasionalmente, può esitare in un'epatite cronica (v. Cap. 41). Molti casi sono idiopatici, spesso con rilevanti aspetti di tipo immune che caratterizzano una variante specifica della malattia (epatite autoimmune). In questi pazienti vi sono evidenti indizi, tra cui i marker immunologici, clinici e sierologici, che indicano come i responsabili del danno epatocellulare siano i meccanismi immunologici: un'associazione degli aplotipi HLA-B8 e DR3; una vasta infiltrazione periportale di linfociti T e di plasmacellule; complessi difetti in vitro dell'immunità cellulo-mediata e delle funzioni immunoregolatrici; una risposta alla terapia con corticosteroidi o con farmaci immunosoppressori. Tuttavia, manca la prova sicura di un meccanismo autoimmune, in quanto non è stata dimostrata la presenza di autoanticorpi diretti specificamente contro gli antigeni delle cellule epatiche.
Sintomi e segni Le caratteristiche cliniche sono variabili. Circa 1/3 dei casi fa seguito a un'epatite acuta, ma il più delle volte compare insidiosamente come processo morboso apparentemente primitivo. Molti pazienti sono asintomatici, specialmente nell'epatite C cronica. Sono frequenti il malessere generale, l'anoressia e l'astenia, talvolta con febbricola e un fastidio maldefinito ai quadranti superiori dell'addome. L'ittero è variabile e spesso assente. Alla fine si possono presentare i segni dell'epatopatia cronica (p. es., splenomegalia, spider nevi e ritenzione idrica), ma in molti pazienti la malattia rimane in uno stadio sub- clinico per molti anni o anche decenni. Nella variante autoimmune compaiono spesso delle manifestazioni multisistemiche o di tipo "immunologico", specialmente nelle giovani donne. Queste possono interessare praticamente qualsiasi organo e comprendono l'acne, l'amenorrea, le artralgie, la colite ulcerosa, la fibrosi polmonare, la tiroidite, la nefrite e l'anemia emolitica. Una minoranza di pazienti sviluppa dei segni predominanti di colestasi, suggerendo la presenza di una cirrosi biliare primitiva.
Esami di laboratorio Questi dimostrano la presenza di un'infiammazione epatocellulare attiva con un'elevazione predominante delle aminotransferasi e con livelli variabili della bilirubinemia e della fosfatasi alcalina. I livelli dell'ALT e dell'AST sono generalmente compresi tra le 100 e le 500 UI/l, anche se possono occasionalmente superare le 1000 UI/ l, creando confusione con l'epatite acuta; in questi casi, possono indirizzare verso la corretta diagnosi altri esami di laboratorio che indicano lo stato di cronicità (p. es., il basso livello sierico dell'albumina). Talvolta il quadro è dominato dagli aspetti laboratoristici della colestasi. Nella variante autoimmune è frequente la presenza di marker sierici di tipo "immunologico" come gli anticorpi anti-nucleo e anti-muscolo liscio (anti-actina), le cellule LE, il fattore reumatoide, gli anticorpi diretti contro i microsomi epatici e renali e un'impressionante elevazione delle IgG. Questi marker sono di solito assenti nelle epatiti croniche secondarie a virus o a farmaci. La presenza dell'antigene di superficie del HBV o dell'anti-HCV nel siero indica, rispettivamente, l'eziologia virale di tipo B o C.
Diagnosi La malattia deve essere differenziata dall'epatopatia alcolica, dall'epatite virale acuta recidivante e dalla cirrosi biliare primitiva. I dati clinici e di laboratorio sono utili, ma per la diagnosi definitiva è essenziale la biopsia epatica. Nei casi lievi si può avere solo una necrosi epatocellulare minore e un'infiltrazione cellulare infiammatoria, di solito nella regione portale, con una normale architettura acinare e scarsa o assente fibrosi. Questi casi evolvono solo raramente in un'epatopatia clinicamente importante o nella cirrosi. Nei casi più gravi, la biopsia mostra una necrosi periportale tipica, con infiltrati di cellule mononucleari (la cosiddetta necrosi parcellare) accompagnata da una fibrosi periportale di grado variabile e dalla proliferazione dei duttuli biliari. L'architettura lobulare può essere distorta per la presenza di zone di collasso e di fibrosi e, accanto ai caratteri di un'epatite persistente, si possono rilevare i segni di una cirrosi franca. Nella maggior parte dei casi non può essere indentificata un'eziologia specifica, sebbene i casi dovuti al HBV possano essere differenziati per la presenza di epatociti a vetro smerigliato e per mezzo di speciali colorazioni per i componenti del HBV. Le forme autoimmuni, di solito hanno una più marcata infiltrazione di linfociti e di plasmacellule.
Prognosi La prognosi è molto variabile. Quando l'eziologia è farmacologica, la malattia può regredire completamente con la sospensione del farmaco responsabile. I casi dovuti al HBV o al HCV tendono a essere lentamente progressivi e, di solito, sono relativamente resistenti alla terapia. I casi autoimmuni generalmente migliorano in modo sostanziale con la terapia. I pazienti possono sopravvivere per diversi anni o decenni, se trattati in maniera adeguata, anche se in molti casi, alla fine, si sviluppano l'insufficienza epatocellulare, la cirrosi o entrambe.
Terapia Il trattamento comprende la sospensione dei possibili agenti farmacologici causali e il trattamento delle complicanze (p. es., l'ascite, l'encefalopatia). L'epatite autoimmune viene trattata con i corticosteroidi associati o meno all'azatioprina. Tali farmaci sopprimono la reazione infiammatoria, forse in parte alterando positivamente la risposta immunitaria, e hanno aumentato la sopravvivenza a lungo termine. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi si attenuano, le alterazioni biochimiche in gran parte si risolvono e l'infiammazione istologica regredisce. Comunque, la fibrosi può progredire malgrado l'apparente miglioramento clinico e laboratoristico e i tentativi di interruzione della terapia di solito portano a una ricaduta; la maggior parte dei pazienti richiede un trattamento di mantenimento con piccole dosi e a lungo termine. Le dosi dei farmaci devono essere controllate da uno specialista. La terapia per le epatiti croniche B e C è ancora in fase di studio. I corticosteroidi sono controindicati, perché incrementano la replicazione virale. L'interferone-a è oggi ampiamente usato per sopprimere la replicazione virale, ma i risultati generali sono relativamente deludenti. Nell'infezione da HBV, vengono di solito somministrati 5-10 milioni UI di interferone-a SC tre volte alla settimana, per 4-6 mesi; la risposta si manifesta con un aumento acuto e transitorio dei livelli delle aminotransferasi. Molti pazienti hanno una recidiva alla sospensione del farmaco, ma il 35-40% ha una scomparsa permanente dell'attività infiammatoria, accompagnata dallo sviluppo di anticorpi anti-e e dalla caduta del livello sierico di HBV-DNA. Questa risposta è molto più frequente nei pazienti non cirrotici affetti da un'epatopatia di breve durata. Nell'epatite C cronica, l'interferone-a, a un dosaggio di 3 milioni di UI SC tre volte alla settimana, inibisce inizialmente l'infiammazione in circa il 50% dei pazienti (diversamente dall'infezione da HBV, non c'è il tipico aumento degli enzimi sierici). I soggetti che rispondono vengono di solito trattati per 12 mesi, anche se molti presentano una recidiva quando la terapia viene interrotta; la soppressione a lungo termine della malattia si verifica solo nel 20-25% di tutti i casi. La risposta dipende in parte dalla carica virale, dal genotipo virale e dalla condizione istologica della malattia. La terapia combinata con interferone e ribavirina per via orale (1200 mg/die in 2 dosi frazionate) può dare una maggiore percentuale di risposte prolungate, ma sono necessari ulteriori studi. Oltre ad avere un'efficacia limitata, l'interferone-a è costoso, deve essere somministrato per via iniettiva, provoca degli effetti collaterali che nella maggior parte dei pazienti sono lievi e di tipo simil-influenzale, ma in una minoranza di casi sono più gravi. La terapia deve essere controllata da uno specialista. Sono stati valutati o sono in corso di valutazione altri farmaci antivirali e immunomodulatori contro il HBV e il HCV, ma nessuno si è dimostrato particolarmente promettente, ad eccezione della combinazione di interferone e ribavirin. Il trapianto di fegato non è generalmente indicato per l'epatopatia in stadio terminale causata dal HBV, perché, di solito, si verifica un'aggressiva ricorrenza di malattia che porta a una precoce insufficienza del trapianto. Di contro, il trapianto ha molto più successo nei casi di epatite C avanzata, perché nonostante l'infezione da HCV recidivi sempre, il decorso clinico è generalmente indolente e le percentuali di sopravvivenza a lungo termine sono relativamente elevate.
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