Diversi farmaci possono produrre un danno eminentemente colestatico. Abitualmente, la patogenesi è poco chiara, ma ci sono almeno 2 forme clinicamente distinte indotte dalla fenotiazina e dagli steroidi: la colestasi da fenotiazina è una reazione infiammatoria periportale, spesso associata a un brusco esordio clinico, a febbre e a elevati livelli delle aminotransferasi e della fosfatasi alcalina. La differenziazione dall'ostruzione extraepatica può essere difficile persino con la biopsia epatica. Il danno sembra dovuto a un'idiosincrasia e in alcuni casi si verificano l'eosinofilia e gli altri segni caratteristici delle reazioni da ipersensibilità. Altri rilievi, comunque, depongono per un'azione tossica diretta sui canalicoli epatici, forse attraverso un'interferenza con l'ATPasi di membrana. Questo tipo di colestasi si verifica in circa l'1% dei pazienti trattati con clorpromazina e meno frequentemente in quelli trattati con altre fenotiazine. In genere si ha una risoluzione completa quando il farmaco viene sospeso, anche se raramente si può verificare la progressione verso una malattia simile alla cirrosi biliare cronica, nonostante la sospensione. Un quadro clinico simile può essere prodotto dagli antidepressivi triciclici, dal clorpropamide, dal fenilbutazone, dall'estolato di eritromicina e da molti altri farmaci; non è stata chiaramente accertata la possibilità di una progressione fino al danno epatico cronico per queste sostanze.

La colestasi da steroidi è una reazione colestatica pura, con un'infiammazione epatocellulare scarsa o inesistente. È frequente l'insorgenza graduale della colestasi non accompagnata da sintomi sistemici. La fosfatasi alcalina è elevata, ma i livelli delle aminotransferasi sono in genere poco espressivi e la biopsia del fegato dimostra solamente una stasi centrozonale di bile con scarsa reazione portale o sovvertimento epatocellulare. La sospensione del farmaco permette una risoluzione completa. Questo tipo di colestasi è prodotto dai contraccettivi orali, dal metiltestosterone e dai farmaci correlati, la maggior parte dei quali è costituita da steroidi C-17 alchilati. Circa l'1-2% delle donne che assume contraccettivi orali sviluppa questa sindrome; queste percentuali sono diverse nelle varie parti del mondo, forse a causa di fattori genetici. La reazione sembra dovuta a un'esasperazione degli effetti fisiologici degli ormoni sessuali sulla formazione di bile, piuttosto che a un'ipersensibilità immunologica o a una citotossicità di membrana. L'interferenza con il flusso canalicolare, con la disfunzione dei microfilamenti e con l'alterata fluidità di membrana può contribuire al danno, ma l'esatto meccanismo che sta alla base della colestasi è incerto.

La colestasi da steroidi è strettamente correlata alla colestasi della gravidanza (v. Malattie epatiche nel Cap. 251). Le donne che sviluppano una colestasi della gravidanza, possono sviluppare successivamente una colestasi, in seguito all'uso di contraccettivi orali; similmente, le donne che sviluppano una colestasi da contraccettivi orali possono in seguito sviluppare una colestasi gravidica.