Alterazioni del metabolismo del ferro

Il Fe è suddiviso in quello attivamente utilizzato nel metabolismo e quello di riserva. Il Fe corporeo totale è, nei soggetti adulti sani, pari a 3,5 g nei maschi e a 2,5 g nelle femmine. La differenza dipende dalla diversa taglia corporea e dalla comune assenza di un importante deposito nelle donne. Il contenuto approssimativo del settore attivo è negli uomini di 2100 mg nell’Hb, 200 mg nella mioglobina, 150 mg negli enzimi tissutali (eme e non eme) e 3 mg nel compartimento del trasporto del Fe. Il Fe è depositato nelle cellule come ferritina (700 mg) ed emosiderina (300 mg).

Assorbimento del ferro: la dieta media americana che contiene 6 mg di Fe/kcal di cibo, è adeguata per l’omeostasi del Fe. Tuttavia, variazioni significative nella biodisponibilità di Fe alimentare inducono un’alterazione marcata dell’assorbimento. Il miglior assorbimento del Fe si ha quando il cibo contiene del Fe emico (carne). Una varietà di altri cibi (p. es., i fitati delle fibre vegetali e i polifenoli; i tannati del tè, comprese le fosfoproteine, la crusca) riducono l’assorbimento del Fe non emico. Così, molte interazioni fra alimenti ne riducono la biodisponibilità. L’acido ascorbico è l’unico elemento alimentare conosciuto capace di aumentare la biodisponibilità del Fe non emico.

Di circa 10 mg/die di Fe dietetico, gli adulti assorbono solo 1 mg, che essenzialmente compensa la perdita cellulare quotidiana della desquamazione della cute e dell’intestino. Nella deplezione di Fe l’assorbimento aumenta, ma raramente raggiunge una quantità > 6 mg a meno che non vi sia un apporto supplementare di Fe. I bambini hanno un maggiore fabbisogno di Fe e il bilancio marziale sembra essere positivo per coprire tale esigenza.

Sebbene l’assorbimento del Fe avvenga nel duodeno e nella prima parte del digiuno, esso viene influenzato da altre attività gastrointestinali. Il Fe non emico degli alimenti è ridotto a stato ferroso e liberato dal legame alimentare mediante la secrezione gastrica. Il reale meccanismo di assorbimento del Fe non è chiaro. Ciò nonostante, la regolazione dell’assorbimento è in alcuni casi mediata dalle cellule della mucosa intestinale. Il segnale iniziale per le cellule della mucosa intestinale sembra essere legato alla quantità totale del Fe corporeo. La concentrazione della ferritina sierica è inversamente proporzionale alla quantità di Fe assorbito; la ferritina (o transferrina) può fornire questo segnale. L’aumentata eritropoiesi (p. es., anemia emolitica congenita) può influenzare anche il meccanismo di controllo dell’apporto e della ritenzione di Fe da parte delle cellule della mucosa intestinale.

Metabolismo del Fe: il Fe dalle cellule della mucosa intestinale viene trasferito alla transferrina, la quale è una proteina di trasporto del Fe con due siti di legame per il Fe ed è sintetizzata dal fegato; questo sistema può prendere il Fe dalle cellule (intestinali, macrofagi) e rilasciarlo sui recettori specifici degli eritroblasti, delle cellule della placenta e delle cellule epatiche. La transferrina si lega ai recettori specifici della membrana degli eritroblasti, il complesso transferrina-Fe entra nel precursore dei GR mediante endocitosi e il Fe viene trasferito ai mitocondri, che inseriscono il Fe nella protoferrina per trasformarlo in eme. La transferrina (emivita plasmatica, 8 giorni) viene espulsa per essere riutilizzata.

Il Fe non utilizzato per l’eritropoiesi è trasferito dalla transferrina al settore di deposito, che presenta due forme. La più importante è la ferritina (una famiglia eterogenea di proteine formata intorno a un nucleo di Fe) che rappresenta una frazione di riserva solubile e attiva riscontrata nel fegato (epatociti), midollo osseo e milza (nei macrofagi); nei GR; e nel siero. La riserva di ferritina tissutale è molto labile e prontamente disponibile per tutte le richieste di Fe dell’organismo. La ferritina circolante (siero) sembra avere la sua origine nel sistema dei fagociti mononucleati ("reticoloendoteliale") e la sua concentrazione circolante è correlata al volume di riserva dell’organismo (1 ng/ml equivale a 8 mg di Fe nel pool di riserva). La seconda forma di riserva del Fe è data dall’emosiderina, che è relativamente insolubile e immagazzinata principalmente nel fegato (cellule del Kupffer) e nel midollo (macrofagi).

Poiché l’assorbimento del Fe è così limitato, l’organismo possiede un sistema adeguato di conservazione per regolarne il fabbisogno quotidiano. I GR vecchi sono fagogitati da fagociti mononucleati. La pronta digestione permette la disponibilità del Fe che è catturato dalla transferrina al fine di essere riutilizzato. Questo sistema di riutilizzazione del Fe è così efficiente che circa il 97% del fabbisogno quotidiano di Fe (circa 25 mg di Fe) può essere reperito da questo sistema di riserva; un altro mg proviene dall’assorbimento intestinale.

Esami di laboratorio

Il Fe e la capacità Fe-legante devono essere entrambi testati poiché il rapporto tra essi è importante. Esistono vari test; l’intervallo dei valori normali dipende dal test utilizzato. In generale, il valore normale del Fe sierico è compreso fra 75 e 150 mg/dl (da 13 a 27 mmol/l) per gli uomini e fra 60 e 140 mg/dl (da 11 a 25 mmol/l) per le donne; la capacità ferro-legante totale è compresa fra 250 e 450 mg/dl (45-81 mmol/l). La concentrazione di Fe sierico è bassa nelle deficienze di ferro e nelle malattie croniche ed elevata negli stati emolitici e nelle sindromi da sovraccarico di Fe (v. Cap. 128). I pazienti in terapia sostitutiva con Fe PO possono avere una sideremia normale, nonostante l’esistenza di una carenza marziale; in queste circostanze, è necessario sospendere la terapia per 24-48 h per ottenere un valore attendibile della sideremia. La capacità Fe-legante (o transferrina) aumenta in condizioni di carenza marziale ma si riduce, al contrario, nell’anemia associata a malattie croniche.

La ferritina sierica, che viene misurata con test radioimmunologico, è una glicoproteina di riserva del Fe, esistente come isoferritina tessuto-specifica. I valori normali di questa proteina oscillano, per la maggior parte dei laboratori, tra 30 e 300 ng/ml e la media geometrica è 88 per l’uomo e 49 per la donna. Le concentrazioni della ferritina sierica risultano strettamente correlate ai depositi di Fe di tutto l’organismo; pertanto, basse concentrazioni (< 12 ng/ml) si manifestano soltanto nella deficienza di Fe, mentre concentrazioni elevate nel sovraccarico marziale. Alte concentrazioni di ferritina sono presenti anche in caso di danno epatico (cioè epatiti) o in particolari neoplasie (in particolare la leucemia acuta, il morbo di Hodgkin o i tumori dell’apparato GI) in cui la ferritina può essere una proteina reattiva di fase acuta. Quindi, basse concentrazioni di ferritina sierica identificano sempre una deficienza marziale, ma possono anche essere falsamente elevate a causa di una lesione epatocellulare o della presenza di una risposta di fase acuta.

Il recettore della transferrina sierica può essere misurato mediante un esame enzimatico immunoassorbente (ELISA) che utilizza un Ac monoclonale contro il recettore solubile. Poiché il test ELISA calcola la massa totale corporea dei recettori tissutali, esso rappresenta una misura relativa della parte attivamente proliferativa dell’eritrone. Il range normale è di 3,0-8,5 mg/l. I livelli aumentano nelle fasi iniziali della deficienza marziale e in circostanze di aumentata eritropoiesi. I livelli sono normali nell’anemia associata a malattie croniche.

La ferritina dei GR può essere misurata mediante un prelievo di sangue posto a contatto con l’eparina e separando i GR dai GB e dalle piastrine (che contengono anche ferritina) con la centrifugazione con Hypaque. Dopo l’emolisi, l’esame RIA della ferritina eritrocitaria indica lo stato di deposito nei 3 mesi precedenti (cioè la vita media dei GR). Il livello della ferritina eritrocitaria normale varia a seconda del test impiegato, ma generalmente è compreso tra 5 e 48 attogrammi (ag)/GR. Questo valore è < 5 ag/GR nelle anemie da carenza di Fe e marcatamente elevato (spesso > 100 ag/GR) negli stati di sovraccarico di Fe (v. Cap. 128). Il livello non è influenzato dalla funzione epatica o da altre malattie acute.

La protoporfirina libera eritrocitaria aumenta significativamente in situazioni di alterata sintesi dell’eme (p. es., carenza di Fe o intossicazione da piombo). Tuttavia, tale test non differenzia la carenza marziale dalle anemie legate a malattie croniche ed è stato quindi largamente sostituito dalla misurazione della ferritina sierica.