L’emocromatosi nella sua forma primaria è un disordine genetico con una frequenza omozigote di 1:200 e una frequenza eterozigote di 1:8. Il gene dell’emocromatosi (HLA-H) è stato recentemente identificato sul braccio corto del cromosoma 6 come una singola mutazione puntiforme nella quale l’aminoacido cisteina in posizione 282 si modifica in tirosina (nt 845A, 845A; Cys 282 Tyr). Dei pazienti con emocromatosi clinica, l’83% è omozigote per questa mutazione., la quale codifica per una molecola simile all’HLA-A. È stata anche identificata una mutazione al nt 187C (His 63 Asp) correlata al complesso maggiore di istocompatibilità; queste modificazioni sono state definite mutazioni associate all’emocromatosi).

L’aver scoperto queste mutazioni non ha fornito la spiegazione fisiopatologica del meccanismo dell’aumentato assorbimento di Fe. L’aumentato assorbimento di Fe dal tratto GI sembra causarne l’accumulo. Poiché i meccanismi fisiologici dell’escrezione del Fe sono limitati, il Fe si accumula nell’organismo. Il contenuto totale di Fe dell’organismo può raggiungere valori anche di 50 g, paragonati ai livelli normali di circa 2,5 g nelle donne e 3,5 gr negli uomini.

Sintomi e segni

L’emosiderosi focale si ha principalmente nei polmoni e nei reni e rappresenta il risultato di altri ovvi processi patologici. L’emosiderosi polmonare, dovuta a ripetute emorragie polmonari, si verifica come entità idiopatica, come parte della sindrome di Goodpasture o nella stenosi mitralica grave. Occasionalmente, la perdita di Fe, da questi episodi di emorragia polmonare, causa un’anemia sideropenica poiché il ferro non può essere riutilizzato. L’emosiderosi renale può derivare da un’estesa emolisi intravasale dovuta a trauma dei GR (p. es., nella coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza o stenosi valvolare cardiaca, protesi valvolare meccanica) o a emoglobinuria parossistica notturna. L’Hb libera viene filtrata a livello glomerulare e la deposizione di Fe nel rene si ha quando si verifica la saturazione dell’aptoglobina. Non si verifica danno parenchimale renale, ma in casi rari un’emosiderinuria grave può determinare deficit di Fe.

L’emocromatosi genetica è raramente sintomatica prima della mezza età. Degli uomini colpiti, l’80-90% ha i depositi di Fe dell’organismo > 10 g prima che i sintomi si sviluppino. Nelle donne, i sintomi si sviluppano più comunemente dopo la menopausa poiché la perdita di Fe durante le mestruazioni e la gravidanza determinano una qualche protezione. Quindi, il contenuto epatico di Fe è più alto nelle donne la cui menopausa si verifica al di sotto dei 50 anni.

Nonostante la perdita di sangue durante la gravidanza e le mestruazioni, le donne hanno la piena espressione clinica fenotipica dell’emocromatosi. L’evento clinico che porta alla diagnosi è di solito incidentale, poiché le sequele cliniche dell’accumulo di Fe rappresentano le manifestazioni tardive; la precoce valutazione clinico-laboratoristica nell’accumulo di Fe rappresenta il miglior approccio. Nelle donne, la fatica e sintomi costituzionali non specifici rappresentano i primi reperti; negli uomini, la cirrosi o il diabete rappresentano la manifestazione iniziale. I reperti clinici di un avanzato stato di deposizione di Fe possono includere disfunzione epatocellulare anche con cirrosi, pigmentazione bronzina della cute, diabete mellito (franco nel 50-60% dei pazienti) e cardiomiopatia che si manifesta con cardiomegalia, insufficienza cardiaca e aritmie o disturbi della conduzione. L’insufficienza ipofisaria è frequente e può essere alla base dell’atrofia testicolare con perdita della libido, che si manifestano frequentemente. Meno frequentemente si hanno dolore addominale, artrite e condrocalcinosi. Queste alterazioni sono dovute a deposito di Fe nei parenchimi, sebbene un’aumentata incidenza familiare di diabete mellito suggerisca che possano giocare un ruolo importante fattori diversi dalla siderosi del pancreas. Il carcinoma epatocellulare si manifesta più frequentemente nelle emocromatosi di lunga data che in ogni altra forma di cirrosi; l’incidenza approssimata è del 14%.

Diagnosi

L’emocromatosi è spesso diagnosticata tardi nel corso della malattia dopo un significativo insulto tissutale, poiché i sintomi clinici sono insidiosi e l’entità del coinvolgimento dell’organo è varia; quindi, l’intero quadro clinico evolve lentamente. Altri meccanismi non genetici di accumulo di Fe, come gli stati emolitici congeniti (p. es., l’anemia falciforme, la talassemia), devono essere esclusi in modo appropriato.

Nell’emocromatosi genetica il Fe sierico è elevato (> 300 mg/dl). La saturazione sierica della transferrina è un parametro sensibile di aumento di Fe e merita una valutazione quando è > 50%. La ferritina sierica è aumentata e la ferritina dei GR è aumentata a valori > 200 atg/GR. L’escrezione urinaria del Fe è notevolmente aumentata (> 2 mg/24 ore) dal chelante desferoxamina (500-1000 mg IM sulla base della massa corporea del paziente) e questa procedura è stata utilizzata come test diagnostico in alcune circostanze, quando la diagnosi è incerta. Inoltre, quando il contenuto di Fe nel fegato è significativamente aumentato, una RMN può riflettere questa modificazione. La biopsia epatica è stata il "gold standard" della diagnosi; oggi essa serve solo per fornire evidenza di fibrosi (cirrosi). L’esame genetico rappresenta il test diagnostico di scelta. La dimostrazione di siderosi epatica, e un aumento quantitativo nel contenuto epatico (indice medio del Fe epatico, > 2; la concentrazione media epatica di Fe, > 250 mmol/g), conferma la diagnosi.

La diagnosi clinica genotipica e l’appropriato screening dei parenti di primo grado sono stati semplificati dal test per C282Y, la mutazione più frequente è per H63D, mutazione più rara che rende ragione di > 95% dei casi di emocromatosi.

Terapia

Il salasso è il più semplice metodo per rimuovere il Fe in eccesso nei pazienti con emocromatosi e migliora la sopravvivenza, senza alterare l’incidenza di epatocarcinoma. Non appena è stata posta diagnosi, è bene iniziare il salasso. Si rimuovono circa 500 ml di sangue (circa 250 mg di Fe) ogni settimana, fino a che la sideremia non diventa normale e la saturazione transferrinica è ben sotto il 50%. Normalmente, il salasso può essere eseguito settimanalmente. Quando i depositi di Fe sono normali, può essere eseguito un ulteriore salasso per mantenere la saturazione della transferrina < 10%. Il livello della ferritina sierica è un parametro meno valido durante la deplezione marziale. Il diabete mellito, le alterazioni cardiache, l’impotenza e le altre manifestazioni secondarie vengono trattate come di norma.

SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO

Due forme rarissime congenite, l’ipotransferrinemia/atransferrinemia e l’aceruloplasminemia, sono accompagnate da aumento dei depositi di Fe. Nella deficienza transferrinica, il ferro assorbito entra nel circolo portale come Fe-legato non transferrinico ed è depositato nel fegato. Il susseguente trasporto verso l’eritrone per le necessità fisiologiche è ridotto poiché il sistema di trasporto è carente. Nella deficienza di ceruloplasmina, la mancanza di ferroxidasi determina una difettosa conversione di Fe²⁺ in Fe³⁺, che è necessario per il legame alla transferrina. Il difettoso processo riduce i movimenti del ferro dai depositi intracellulari al trasporto plasmatico con accumulo di Fe nei tessuti.

Questi difetti di trasporto sono diagnosticati dalla misura della transferrina sierica (cioè, la capacità Fe-legante) e della ceruloplasmina (v. Morbo di Wilson al Cap. 4). Sebbene la terapia sostitutiva con la transferrina o con la ceruloplasmina (dipendendo dalla diagnosi) sarebbe ideale, questi prodotti non sono disponibili per la terapia.

ACCUMULO MARZIALE NON GENETICO

L’accumulo marziale trasfusionale e l’accumulo che avviene per aumentato assorbimento a causa di eritropoiesi carente (p. es., nelle anemie emolitiche congenite o nelle emoglobinopatie) possono essere generalmente identificate sulla base della storia clinica. Poiché tali circostanze (talora definite emocromatosi secondarie) sono associate ad anemia, il salasso può non essere possibile.

La desferoxamina 20-40 mg/kg/24 h in infusione lenta SC o EV, somministrata durante la notte da una piccola pompa portatile, riduce con successo i depositi di Fe. Poiché la tachifilassi si verifica con la terapia con desferroxamina, la sua continua efficacia deve essere valutata (di solito con la misura del Fe urinario). In alternativa, urine di colore salmone confermano un valore > 50 mg/die.

ACCUMULO DI FERRO DI ORIGINE SCONOSCIUTA

Malattie parenchimali epatiche, specialmente l’epatopatia alcolica, la steatoepatosi non alcolica e l’infezione epatitica da virus C, possono essere associate ad aumentato deposito di Fe. I meccanismi per questa forma sono sconosciuti, sebbene l’emocromatosi genetica deve sempre essere considerata un potenziale determinante fattore eziologico e valutata. La deplezione di Fe non sembra migliorare la disfunzione epatica in questi pazienti che non presentano un’emocromatosi genetica.