12. IMMUNOLOGIA; MALATTIE ALLERGICHE 147. MALATTIE DA IMMUNODEFICIENZAIMMUNODEFICIENZE SPECIFICHE Sommario:
DEFICIT SELLETTIVO DI IgA
AGAMMAGLOBULINEMIA LEGATA AL CROMOSOMA X
IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE IMMUNODEFICIENZA CON IPER-IgM
DEFICIT DI SOTTOCLASSI DELLE IgG
SINDROME DI GEORGE
CANDIDOSI MUCOCUTANEA CRONICA
IMMUNODEFICIENZA COMBINATA
SINDROME DI WISKOTT-ALDRICH
ATASSIA-TELEANGECTASIA
SINDROME LINFOPROLIFERATIVA LEGATA AL CROMOSOMA X SINDROME DA IPER-IgE MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA
Terapia DEFICIT DI ADESIVITA' LEUCOCITARIA
SINDROMI DA DEFICIT SPLENICO IMMUNODEFICIENZE DA PROTIDO-DISPERSIONE IMMUNODEFICIENZA DOVUTA A MALNUTRIZIONE IPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DELL'INFANZIA Deficit anticorpale autolimitantesi che colpisce entrambi i sessi, con esordio dai 3 ai 6 mesi di età, che solitamente persiste da 6 a 18 mesi. Talvolta vi si associa un aumento della frequenza di infezioni. Questo disordine deriva da un ritardo nell’inizio della sintesi anticorpale, nonostante la presenza di un numero normale di cellule B. Le cellule T helper possono essere diminuite. I lattanti prematuri sono particolarmente a rischio, a causa dei più bassi livelli di IgG transplacentari di cui sono dotati alla nascita. La malattia non ha carattere familiare.
Terapia Nonostante i bassi livelli di IgG (livelli totali < 400 mg/dl), molti di questi lattanti non necessitano di IG, in particolare se esiste qualche evidenza di funzione anticorpale, se i livelli di IgG sono in aumento e se le infezioni sono assenti o banali. I pazienti che necessitano di IG devono ricevere dosi terapeutiche piene per 3-6 mesi, con controlli frequenti dei livelli di IgG. In occasione di ogni episodio infettivo è indicata la terapia antibiotica. La prognosi ai fini del recupero completo è eccellente. I neonati con meno di 32 settimane di età gestazionale e/o un peso alla nascita < 1500 g hanno livelli di IgG così prevedibilmente bassi che sono state impiegate le IGEV per il trattamento delle sospette sepsi batteriche e per la prevenzione delle infezioni batteriche nei primi mesi di vita (v. Stato immunologico del feto e del neonato nel Cap. 256).
DEFICIT SELETTIVO DI IgA Assenza o marcata riduzione (< 5 mg/dl) delle IgA sieriche, con livelli normali delle altre Ig e immunità cellulare integra. Il deficit selettivo di IgA è la più comune (e la più lieve) delle immunodeficienze, manifestandosi con una frequenza di 1/400 persone. Esso è di solito sporadico, ma occasionalmente si presenta in forma familiare. Può presentarsi in seguito a terapia con fenitoina e in individui con alterazioni a carico del cromosoma 18. Può presentarsi inoltre nei parenti dei pazienti affetti da immunodeficienza comune variabile (v. oltre). La maggior parte dei pazienti è asintomatica e il difetto viene scoperto casualmente. Altri presentano infezioni respiratorie ricorrenti, diarrea cronica, allergie o malattie autoimmuni. I pazienti con deficit di IgA non hanno IgA nelle loro secrezioni, ma possono compensare con la secrezione di altre Ig. Questi pazienti possono sviluppare anticorpi anti-IgA in conseguenza dell’esposizione alle IgA contenute nei preparati di plasma o di IG; questi anticorpi possono provocare reazioni anafilattiche in occasione di somministrazioni successive di IG o di sangue. Alcuni pazienti con deficit di IgA presentano un deficit associato della sottoclasse IgG2; molti di tali pazienti contraggono infezioni ricorrenti.
Terapia Nella maggior parte dei casi la terapia non è necessaria. È raccomandabile che i pazienti abbiano indosso un braccialetto con una targhetta informativa in modo da prevenire la somministrazione involontaria di plasma o di IG con conseguente sensibilizzazione o reazione. Nei soggetti con infezioni respiratorie persistenti è necessaria la somministrazione continua di antibiotici. La terapia sostitutiva con IgA non è attualmente disponibile. Le iniezioni di IG o le infusioni di IGEV sono in genere controindicate, anche se ad alcuni pazienti con deficit di IgA associato a deficit di sottoclassi delle IgG sono state somministrate IG con buoni risultati. Alcuni pazienti affetti da deficit di IgA vanno incontro a remissione spontanea.
AGAMMAGLOBULINEMIA LEGATA AL CROMOSOMA X (Agammaglobulinemia di Bruton; agammaglobulinemia congenita) Panipogammaglobulinemia dei lattanti maschi caratterizzata da livelli di IgG < 100 mg/dl e livelli delle altre Ig bassi o nulli, cellule B scarse o assenti, immunità cellulare integra ed esordio delle infezioni qualche tempo dopo il sesto mese di vita, epoca in cui scompaiono gli anticorpi di origine materna. Questi lattanti contraggono infezioni piogeniche ricorrenti a carico dei polmoni, dei seni paranasali e delle ossa, sostenute da microrganismi come lo pneumococco, l’haemophilus e lo streptococco. Essi sono anche predisposti all’infezione da poliovirus indotta dal vaccino e all’encefalite cronica da echovirus. Alcuni lattanti hanno un’artrite che scompare con la terapia con IG. L’ereditarietà legata al cromosoma X viene dimostrata nel 20% circa dei casi. Un difetto a carico del gene per la Btk (tirosin chinasi di Bruton) localizzato nella regione Xq22 impedisce la differenziazione delle cellule pre-B in cellule B. In ciascun membro della famiglia si osservano diverse varianti del gene difettoso.
Terapia È essenziale la somministrazione per tutta la vita di IG IM o EV alle più basse dosi in grado di prevenire le infezioni ricorrenti. In occasione di ogni episodio infettivo è di vitale importanza l’immediata e idonea istituzione di una terapia antibiotica; talvolta è indicata la somministrazione continua di antibiotici. Nonostante queste misure, molti pazienti sviluppano sinusiti persistenti, bronchiti e bronchiettasie. Vi è un aumento della suscettibilità allo sviluppo di neoplasie maligne.
IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE (Agammaglobulinemia acquisita) Disordine eterogeneo che colpisce in uguale misura entrambi i sessi, caratterizzato dalla comparsa di infezioni batteriche ricorrenti, solitamente nel corso del 2o o 3o decennio di vita, conseguenti a una marcata riduzione dei livelli anticorpali. Il carattere distintivo tra l’immunodeficienza comune variabile e l’agammaglobulinemia legata al cromosoma X è costituito dalla presenza di un numero normale di cellule B. L’immunità cellulare è solitamente integra, ma in alcuni pazienti può essere compromessa; in altri, sono descritte alterazioni immunoregolatorie a carico delle cellule T. In questi pazienti e nei loro familiari sono comuni i disordini autoimmunitari, compresi il morbo di Addison, la tiroidite e l’AR. Talvolta sono presenti diarrea, malassorbimento e iperplasia linfoide nodulare del tratto GI. Spesso si sviluppano bronchiettasie. Carcinomi e linfomi si manifestano nel 10% dei pazienti. I meccanismi immunologici sono diversi; p. es. un’eccessiva attività T suppressor, una scarsa attività T helper, difetti intrinseci della funzione delle cellule B e la presenza di autoanticorpi diretti contro le cellule B o T. Come avviene nella agammaglobulinemia legata al cromosoma X, è indispensabile la terapia con IG per tutta la vita e devono essere impiegati gli antibiotici per trattare ogni episodio infettivo.
IMMUNODEFICIENZA CON IPER-IgM Immunodeficienza congenita, solitamente legata al cromosoma X, caratterizzata da livelli elevati di IgM, livelli diminuiti di IgG e di IgA, neutropenia intermittente, numero normale di cellule B e suscettibilità alle infezioni. Possono essere presenti linfoadenopatie e fenomeni autoimmunitari (p. es. anemia emolitica Coombs-positiva). La suscettibilità ai principali patogeni gram + e alle infezioni opportunistiche (compresi Pneumocystis carinii e Cryptosporidium) è aumentata. La maggior parte dei pazienti (> 70%) sviluppa un’epatopatia cronica entro i 30 anni. Il difetto immunologico alla base della forma legata al cromosoma X è un deficit della gp39 delle cellule T, il ligando del CD40 presente sulle cellule B che induce lo switch isotipico da IgM a IgA, IgG e IgE. Il gene mutato è stato identificato nella regione Xq27.
Terapia Il trattamento è analogo a quello per l’agammaglobulinemia legata al cromosoma X. Per la neutropenia può essere impiegato il fattore stimolante le colonie dei granulociti. In alcuni casi ha avuto successo il trapianto di cellule staminali.
DEFICIT DELLE SOTTOCLASSI DELLE IgG Deficit anticorpale associato a un’aumentata suscettibilità alle infezioni e a livelli assenti o marcatamente ridotti (maggiore di 2 deviazioni standard al disotto della media per l’età) di una o due sottoclassi delle IgG, ma con livelli normali o aumentati delle altre sottoclassi. La maggior parte dei pazienti ha livelli totali di IgG e degli altri anticorpi normali o quasi normali, ma presenta una diminuita responsività anticorpale a determinati antigeni. Sono state descritte infezioni respiratorie croniche o ricorrenti, otite media, pneumopatie croniche e meningiti ricorrenti. Dal momento che le IgG1 costituiscono il 70% delle IgG totali, un deficit isolato di IgG1 si associa a panipogammaglobulinemia e non viene considerato come un deficit di una sottoclasse. Il deficit combinato o selettivo di IgG2 o di IgG3, con o senza deficit di IgG4, è il più comune deficit a carico delle sottoclassi. I pazienti con deficit di IgG2 (selettivo o combinato con deficit di un’altra sottoclasse) presentano spesso risposte anticorpali deboli nei confronti degli antigeni polisaccaridici e/o un deficit associato di IgA (< 5mg/dl). Il deficit isolato di IgG4 asintomatico è presente in un gran numero di individui. Nei bambini piccoli i deficit delle sottoclassi possono essere transitori e scomparire con la crescita. Sono stati descritti alcuni pazienti con alterata capacità di risposta ai polisaccaridi ma con livelli normali delle sottoclassi di IgG.
Terapia I pazienti con deficit accertati di sottoclassi delle IgG si possono giovare delle IG (v. Terapia, sotto Agammaglobulinemia legata al cromosoma X, sopra).
SINDROME DI GEORGE (Ipoplasia timica; sindrome della terza e quarta tasca faringea) Immunodeficienza congenita caratterizzata anatomopatologicamente dall’assenza o dall’ipoplasia del timo e delle ghiandole paratiroidi e immunologicamente da un’immunodeficienza parziale o completa a carico delle cellule T, ma con immunità B-cellulare normale o quasi normale. I lattanti colpiti presentano impianto basso delle orecchie, schisi facciali della linea mediana, ipoplasia e retrazione della mandibola, ipertelorismo, accorciamento del filtro nasale e cardiopatie congenite. Entro le prime 24 o 48 h di vita compare tetania. Entrambi i sessi vengono colpiti in uguale misura e i casi familiari sono rari. Nel 90% dei casi possono essere dimostrate anomalie a carico del cromosoma 22q (p. es. delezione o monosomia). Sembra che si verifichi un’interruzione dello sviluppo normale delle strutture della tasca faringea intorno all’8a settimana di gestazione. Le infezioni ricorrenti cominciano a presentarsi poco dopo la nascita. Il grado di immunodeficienza varia notevolmente da un paziente all’altro e talvolta la funzione delle cellule T migliora spontaneamente, specie nei pazienti con cellule CD4 > 400/ml.
Terapia è stato eseguito con buoni risultati il trapianto di midollo osseo e sono stati ottenuti alcuni successi con il trapianto di timo fetale. La prognosi finale è spesso determinata dalla gravità delle malformazioni cardiache. Un deficit parziale è compatibile con una sopravvivenza prolungata.
CANDIDOSI MUCOCUTANEA CRONICA Immunodeficienza di tipo cellulare caratterizzata da infezioni persistenti da Candida a carico delle mucose, del cuoio capelluto, della cute e delle unghie e spesso associata a un’endocrinopatia, specialmente all’ipoparatiroidismo e all’iposurrenalismo. L’esordio può avvenire nel periodo neonatale con la comparsa di un mughetto persistente, oppure può essere differito fino all’età adulta avanzata. Questo disordine è leggermente più frequente nel sesso femminile. La malattia ha gravità molto variabile, dal coinvolgimento di un solo elemento ungueale fino all’interessamento generalizzato delle mucose, della cute e dei capelli e alla presenza di lesioni granulari sfiguranti del volto e del cuoio capelluto. Non si manifesta candidosi sistemica né aumentata suscettibilità ad altre infezioni. Ne esistono diverse forme cliniche, compresa una forma autosomica recessiva associata a ipoparatiroidismo e morbo di Addison (sindrome Candida-endocrinopatia). I reperti immunologici caratteristici sono l’anergia cutanea alla Candida, l’assenza di risposte proliferative nei confronti degli antigeni della Candida (ma con normali risposte proliferative ai mitogeni) e buone risposte anticorpali nei confronti della Candida e di altri antigeni. In alcuni casi si osservano reperti associati come alopecia, bronchiettasie, displasie dentarie, epatite e deficit di biotina con deficit enzimatico di carbossilasi.
Terapia La terapia consiste nell’impiego di farmaci antifungini per via topica (nistatina, clotrimazolo) o sistemica (ketoconazolo, fluconazolo, amfotericina B; v. Principi generali di terapia nel Cap. 158). Talora le unghie colpite devono essere rimosse chirurgicamente. L’immunoterapia con transfer factor, epitelio timico, ormoni timici o linfociti immuni non dà benefici permanenti. Il trapianto di midollo osseo ha avuto successo in un solo caso.
IMMUNODEFICIENZA COMBINATA Gruppo di disordini caratterizzati da un deficit congenito e solitamente ereditario a carico sia del sistema cellulare B sia di quello T, da aplasia linfoide e da displasia timica. Le immunodeficienze combinate comprendono l’immunodeficienza combinata grave, l’agammaglobulinemia di tipo svizzero, l’immunodeficienza combinata con deficit di adenosina deaminasi o di nucleoside fosforilasi e l’immunodeficienza combinata con immunoglobuline (sindrome di Nezelof). La maggior parte dei pazienti presenta un esordio precoce delle infezioni (entro il 3o mese di vita), con candidosi orale, polmonite e diarrea. In assenza di terapia, la maggioranza muore prima dei 2 anni di età. La maggior parte dei pazienti presenta un marcato deficit delle cellule B e delle Ig. I seguenti reperti sono caratteristici: linfopenia, numero di cellule T ridotto o nullo, scarsa risposta proliferativa ai mitogeni, anergia cutanea, assenza dell’ombra timica e diminuzione del tessuto linfoide. Sono comuni le polmoniti da P. carinii e altre infezioni opportunistiche. Esistono diverse varianti di questa patologia. Nel 67% dei casi può essere dimostrata una trasmissione ereditaria legata al cromosoma X o di tipo autosomico recessivo. La maggior parte dei pazienti con ereditarietà legata al cromosoma X ha un’immunodeficienza combinata grave legata al cromosoma X, dovuta a mutazioni a carico della catena g del recettore per l’IL-2. Questa catena è un componente dei recettori per altre citochine (IL-4, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15), il che probabilmente spiega la gravità della malattia. Circa la metà dei pazienti con ereditarietà autosomica recessiva è affetta da un deficit di adenosina deaminasi (ADA), un enzima della via di "salvataggio" delle purine che converte l’adenosina e la deossiadenosina rispettivamente in inosina e deossiinosina. Il deficit di ADA provoca l’accumulo di elevate quantità di deossiadenosina trifosfato (dATP), il quale inibisce la sintesi del DNA. I pazienti affetti da deficit di ADA possono essere normali alla nascita, ma sviluppano un deficit immunologico progressivo man mano che il dATP si accumula. Nella sindrome di Nezelof (immunodeficienza combinata con Ig) esiste un marcato deficit dell’immunità cellulare, con livelli di Ig normali, quasi normali o elevati ma con una scarsa funzionalità anticorpale. Altri lattanti presentano lesioni cutanee simili a quelle della malattia di Letterer-Siwe, linfoadenopatia ed epatosplenomegalia, e alcuni possono avere una malattia da trapianto contro l’ospite dovuta ai linfociti materni o a precedenti trasfusioni di sangue. Altre varianti comprendono i deficit di citochine (deficit di IL-1, deficit di IL-2, deficit citochinici multipli), i difetti strutturali del recettore delle cellule T, i difetti di trasduzione del segnale, l’assenza degli antigeni HLA di classe I e/o di classe II (sindrome del linfocita nudo), il nanismo ad arti corti, l’ipoplasia della cartilagine e dei capelli con immunodeficienza e l’immunodeficienza combinata con eosinofilia (sindrome di Omenn).
Terapia La terapia con IG e antibiotici (compresa la profilassi per P. carinii) trova indicazione ma non è curativa. Il trattamento di elezione per tutte le varianti è costituito dal trapianto di cellule staminali. I pazienti con deficit di ADA sono stati trattati con successo con glicole polietilenico coniugato con ADA bovina (PEG-ADA). I pazienti con deficit di IL-2 sono stati trattati con IL-2 umana ricombinante. Nel deficit di ADA è stata utilizzata con qualche buon risultato la terapia genica.
SINDROME DI WISCKOTT-ALDRICH Disordine recessivo legato al cromosoma X che colpisce i lattanti di sesso maschile, caratterizzato da eczema, trombocitopenia e infezioni ricorrenti. Le prime manifestazioni sono spesso di tipo emorragico (di solito diarrea ematica), seguite poi da infezioni respiratorie ricorrenti. Nei pazienti più grandi di 10 anni che sopravvivono, sono frequenti (10%) i tumori maligni (in particolare il linfoma e la leucemia linfoblastica acuta). I deficit immunologici caratteristici comprendono scarse risposte anticorpali agli antigeni polisaccaridici, anergia cutanea, deficit parziale delle cellule T, alti livelli di IgE e IgA, bassi livelli di IgM e ipercatabolismo delle IgG ma livelli di IgG normali. A causa del deficit combinato sia a carico della funzione B sia di quella T, si manifestano infezioni sostenute da batteri piogeni, virus, funghi e P. carinii. Dal punto di vista ematologico, questi pazienti hanno piastrine piccole e un aumento della distruzione splenica delle piastrine stesse; di conseguenza, la splenectomia può ridurre la trombocitopenia. Il difetto genico è stato localizzato nella regione Xp11.
Prognosi e terapia In assenza di trapianto, la maggior parte dei pazienti muore entro i 15 anni di età; tuttavia, i pazienti con le forme incomplete della malattia possono sopravvivere fino all’età adulta. La terapia prevede la splenectomia, la somministrazione continua di antibiotici, la somministrazione di IGEV (non IM, per il rischio di emorragie) e il trapianto di midollo osseo.
ATASSIA-TELEANGECTASIA Disordine multisistemico progressivo a trasmissione autosomica recessiva caratterizzato da atassia cerebellare, teleangectasia congiuntivale e cutanea, infezioni senopolmonari ricorrenti e deficit immunitario di vario grado. Sia i sintomi neurologici sia i segni di immunodeficienza hanno un esordio variabile. L’atassia si manifesta abitualmente nel periodo in cui i bambini cominciano a camminare, ma può ritardare la sua comparsa fino ai 4 anni. La sua progressione conduce a una grave invalidità. L’eloquio diviene impastato, compaiono movimenti coreoatetoidi e oftalmoplegia e la debolezza muscolare progredisce di solito fino all’atrofia. Può manifestarsi un ritardo mentale progressivo. Le teleangectasie si manifestano tra 1 e 6 anni di età, in modo più evidente sulla congiuntiva bulbare, sulle orecchie, sulle fosse antecubitali e poplitee e ai lati del naso. Le infezioni senopolmonari ricorrenti, conseguenza dei deficit immunologici, portano allo sviluppo di polmoniti ricorrenti, bronchiettasie e pneumopatie croniche di tipo ostruttivo e restrittivo. Possono verificarsi alterazioni endocrine, comprendenti la disgenesia gonadica, l’atrofia testicolare e una rara forma di diabete mellito caratterizzata da iperglicemia marcata, resistenza alla chetosi e notevole risposta insulinica plasmatica al glucoso o alla tolbutamide. La malattia è associata a un’alta incidenza di neoplasie maligne (specialmente leucemie e tumori cerebrali e gastrici) e a un incremento delle rotture cromosomiche, probabilmente indizio di un difetto di riparazione del DNA. Sono state identificate anomalie genetiche. I pazienti sono spesso privi di IgA e di IgE e presentano anergia cutanea e deficit progressivo dell’immunità cellulare. L’a2-fetoproteina sierica è generalmente elevata.
Terapia La terapia dell’immunodeficienza con antibiotici o IG è di una certa utilità, ma non esiste un trattamento efficace per le alterazioni a carico del SNC. Il decorso è conseguentemente caratterizzato da un progressivo deterioramento neurologico con coreoatetosi, astenia muscolare, demenza e morte, solitamente entro i 30 anni.
SINDROME LINFOPROLIFERATIVA LEGATA AL CROMOSOMA X Immunodeficienza primitiva caratterizzata dalla suscettibilità selettiva alle infezioni da virus di Epstein-Barr (EBV). Nonostante alcuni pazienti (il 10%) abbiano un’ipogammaglobulinemia congenita, la maggioranza è del tutto normale fino a quando non si verifica un’infezione da EBV. L’infezione da EBV può sfociare in una grave mononucleosi infettiva progressiva con insufficienza epatica, una sindrome linfoproliferativa della linea cellulare B, un’anemia aplastica e un’ipogammaglobulinemia. Circa il 75% dei pazienti muore entro i 10 anni di età. I pazienti affetti hanno ipogammaglobulinemia, diminuzione delle risposte anticorpali (specialmente agli antigeni nucleari del EBV), scarse risposte proliferative ai mitogeni, diminuzione della funzione delle cellule natural killer e diminuzione delle cellule T con inversione del rapporto CD4:CD8. Può essere eseguita la diagnosi genetica per mezzo della lunghezza dei frammenti di restrizione del DNA, con la dimostrazione di un polimorfismo genico nel locus XLP (Xq25-26) identico a quello di un membro della famiglia affetto o portatore. In alcuni casi il trapianto di midollo osseo è risolutivo. L’acyclovir e le IGEV per la prevenzione dell’infezione da EBV sono inefficaci.
SINDROME DA IPER-IgE (Sindrome di Job-Buckley) Sindrome da immunodeficienza caratterizzata da infezioni stafilococciche ricorrenti, soprattutto della cute, e da livelli di IgE marcatamente elevati. Alcuni pazienti mostrano un’ereditarietà di tipo autosomico dominante. Le infezioni stafilococciche possono riguardare la cute, i polmoni, le articolazioni e altre sedi. Alcuni pazienti hanno tratti somatici grossolani; altri hanno carnagione chiara e capelli rossi. Sono comuni l’osteopenia e le fratture ricorrenti. Molti soggetti presentano difetti della chemiotassi dei neutrofili. Tutti hanno livelli di IgE notevolmente elevati (> 1000 UI/ml [> 2400 mg/l]). Talvolta sono presenti manifestazioni allergiche (p. es. eczema, rinite e asma). Altre caratteristiche comprendono lievi difetti dell’immunità B- e T-cellulare ed eosinofilia ematica e tissutale. Il difetto di base potrebbe risiedere in un’anomalia immunoregolatoria a carico delle cellule T. Il trattamento consiste nella somministrazione intermittente o continua di antibiotici. Il trimetoprim-sulfametossazolo è particolarmente efficace per la profilassi.
MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA Disordine ereditario della funzione battericida dei GB caratterizzato da lesioni granulomatose diffuse della cute, dei polmoni e dei linfonodi, ipergammaglobulinemia, anemia, leucocitosi e difetto dell’eliminazione di alcuni batteri e funghi. I pazienti sono per lo più maschi con ereditarietà di tipo recessivo legata al cromosoma X; alcuni pazienti di entrambi i sessi presentano un’ereditarietà autosomica recessiva. I GB non producono perossido di idrogeno, ione superossido e altre specie attivate dell’O2 a causa di un difetto di attività della nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADPH) ossidasi. Le quattro componenti strutturali della NADPH ossidasi sono due subunità di membrana (la gp91 phox e la p22 phox) del citocromo b558 e due subunità proteiche citosoliche (la p47 phox e la p67 phox). Nella variante legata al cromosoma X (57% dei casi), il gene mutato riguarda la gp91 phox e nelle tre forme autosomiche recessive il gene mutato riguarda la p47 phox (33% dei casi), la p22 phox (5%) o la p67 phox (5%).
Sintomi, segni e diagnosi La malattia esordisce di solito nella prima infanzia, ma in alcuni pazienti può tardare fino alla pubertà. Il quadro clinico è caratterizzato da infezioni ricorrenti sostenute da microrganismi produttori di catalasi, p. es. Staphylococcus aureus, Serratia, Escherichia coli e Pseudomonas, i quali normalmente non provocano granulomi, ma che a causa del difetto dei meccanismi battericidi riescono a sopravvivere all’interno delle cellule. Le caratteristiche cliniche comprendono linfoadeniti suppurative, epatosplenomegalia, polmonite e segni ematologici di infezione cronica. Si possono manifestare anche rinite persistente, dermatite, diarrea, ascessi perianali, stomatite, osteomielite, ascessi cerebrali, lesioni ostruttive del tratto GI e GU (per formazione di granulomi) e ritardo di crescita. La diagnosi di laboratorio si pone in base alla ridotta capacità di riduzione del colorante nitroblu di tetrazolio (NBT) da parte dei granulociti, oppure con l’identificazione di un deficit della funzione battericida.
Terapia La terapia consiste nella somministrazione continua o intermittente di antibiotici. Anche il trapianto di midollo osseo è stato efficace. È in via di sperimentazione la terapia con interferone.
DEFICIT DI ADESIVITA' LEUCOCITARIA (Deficit di MAC-1/LFA-1/CR3) Disordine autosomico recessivo della funzione leucocitaria caratterizzato da infezioni necrotiche ricorrenti o progressive dei tessuti molli, periodontiti, scarsa capacità di cicatrizzazione delle ferite, leucocitosi e ritardato distacco (più di 3 settimane) del cordone ombelicale. I lattanti gravemente colpiti presentano infezioni multiple a decorso rapidamente e progressivamente ingravescente, con exitus entro i 5 anni. I pazienti affetti da una forma clinica più moderata presentano un decorso meno grave e sopravvivono fino all’età giovanile; la gravità è correlata con il grado di deficit delle glicoproteine di adesione situate sulla superficie dei GB, le quali facilitano le interazioni cellulari, la motilità cellulare e le interazioni con i componenti del complemento. Di conseguenza, i loro granulociti (e linfociti) non mostrano una buona attività chemiotattica, un buono svolgimento delle reazioni citotossiche, né una valida fagocitosi nei confronti dei batteri. La diagnosi si pone mettendo in evidenza l’assenza o la notevole diminuzione di questi antigeni sulla superficie dei GB, grazie all’impiego di anticorpi monoclonali (p. es. anti-CD11 o anti-CD18 per la LFA-1) e della citometria a flusso.
Terapia La terapia consiste nell’energica (spesso continua) somministrazione di antibiotici. La terapia con interferong riduce la gravità e la frequenza delle infezioni, probabilmente incrementando l’attività antimicrobica non ossidativa. La dose usuale è di 50 mg/m2 somministrati SC per 3 volte alla settimana. In diversi pazienti è risultato efficace il trapianto di cellule staminali.
SINDROMI DA DEFICIT SPLENICO Suscettibilità alle infezioni dovuta a splenectomia, ad assenza congenita della milza o ad asplenia funzionale provocata dalla trombosi dei vasi splenici (anemia a cellule falciformi) o da malattie infiltrative (tesaurismosi). La milza è uno degli organi principali per la funzione fagocitaria, appartenente al sistema reticolo-endoteliale (sistema dei fagociti mononucleati) il quale è deputato alla cattura dei microrganismi circolanti. La milza è anche una delle sedi principali della sintesi degli anticorpi (v. Cap. 141). I pazienti asplenici, e in particolare i bambini piccoli, sono suscettibili allo sviluppo di infezioni batteriche a decorso rapidamente progressivo sostenute da Haemophilus influenzae, Escherichia coli, pneumococchi e streptococchi, nonché, più di rado, ad altre infezioni. A questi pazienti deve essere somministrata a scopo profilattico una copertura antibiotica continua almeno durante i primi 2 o 3 anni di vita e in seguito essi devono assumere antibiotici fin dall’esordio di ogni episodio febbrile e in occasione di ogni intervento chirurgico. Essi devono inoltre essere vaccinati contro lo pneumococco, il meningococcico e l’Haemophilus. Con tale terapia, la prognosi è buona.
IMMUNODEFICIENZE DA PROTIDO-DISPERSIONE Perdita di proteine sieriche che conduce a un deficit anticorpale secondario con ipogammaglobulinemia di notevole entità. L’ipogammaglobulinemia può essere dovuta alla perdita di proteine sieriche attraverso il rene (sindrome nefrosica), la cute (ustioni o dermatiti gravi) o il tratto GI (enteropatia protido-disperdente, linfangectasia intestinale). Contemporaneamente si ha perdita di albumina e di altre proteine sieriche. Nei disordini protido-disperdenti GI può verificarsi anche perdita di linfociti, che porta a linfopenia e deficit dell’immunità cellulare. Questi pazienti sono suscettibili alle infezioni sostenute dai principali microrganismi gram +, ma poiché si verifica un aumento compensatorio della produzione di anticorpi le infezioni possono essere relativamente poco frequenti, nonostante la gravità della ipogammaglobulinemia. La correzione della patologia di base risolve l’immunodeficienza. Quando ciò non è possibile, si può ottenere un parziale beneficio con la somministrazione di trigliceridi a catena intermedia, che in questi disordini riducono la perdita di Ig e di linfociti dal tratto GI.
IMMUNODEFICIENZA DOVUTA A MALNUTRIZIONE La malnutrizione con deficit immunitario e infezioni costituisce la principale causa di morte neonatale e infantile nel mondo. Quando la malnutrizione è abbastanza grave da ridurre il peso corporeo a < 80% del peso ideale medio, si cominciano a notare i primi deterioramenti della funzione immunitaria; quando la crescita è < 70% della media attesa, di solito si verifica una grave compromissione della funzione immunitaria. La maggior parte di questi pazienti (eccetto quelli affetti da anoressia nervosa) risulta straordinariamente suscettibile alle infezioni respiratorie, alle malattie virali e alle gastroenteriti. Queste infezioni aumentano le richieste metaboliche e riducono l’appetito, portando a una malnutrizione e a un’immunodeficienza sempre più gravi. Il difetto immunologico è costituito principalmente da un deficit dell’immunità cellulare con anergia cutanea, ridotto numero di cellule T, scarse risposte proliferative ai mitogeni e agli antigeni e deficit della produzione di linfochine (interferone) e dell’attività citotossica. I livelli di anticorpi secretori possono essere diminuiti, ma le Ig sieriche sono solitamente normali o aumentate, soprattutto le IgE. Il grado della compromissione immunitaria dipende dalla gravità e dalla durata della malnutrizione e dalle patologie sottostanti (p. es. infezioni e altri deficit nutrizionali). Con il ripristino di uno stato nutrizionale adeguato, il deficit immunologico regredisce rapidamente (v. anche Cap. 2).
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