22. FARMACOLOGIA CLINICA 298. INTRODUZIONE E DISPOSIZIONE DEI FARMACIELIMINAZIONE Insieme dei processi di rimozione (metabolismo ed escrezione) dei farmaci dall’organismo. ESCREZIONE Processo mediante il quale un farmaco o un suo metabolita viene eliminato dall’organismo senza subire ulteriori trasformazioni chimiche. Sommario: I reni, che eliminano le sostanze idrosolubili, sono i principali organi deputati all’escrezione dei farmaci. Il sistema biliare contribuisce all’escrezione nella misura in cui il farmaco non viene riassorbito dal tratto GI. Generalmente, il contributo escretorio dell’intestino, della saliva, del sudore, del latte materno e dei polmoni è piccolo, se si eccettua l’eliminazione respiratoria degli anestetici volatili. Nonostante l’escrezione attraverso il latte materno possa essere di scarsa importanza per la madre, essa può averne per il lattante (v. Farmaci nelle madri che allattano nel Cap. 256).
Escrezione renale Filtrazione glomerulare e riassorbimento tubulare: circa 1/5 del plasma che raggiunge il glomerulo viene filtrato attraverso i pori dell’endotelio glomerulare; il rimanente passa attraverso le arteriole efferenti che circondano i tubuli renali. I farmaci legati alle proteine plasmatiche non vengono filtrati; nel filtrato è contenuto soltanto farmaco in forma libera. Il riassorbimento tubulare renale dei farmaci è regolato dai principi del passaggio attraverso le membrane. I composti polari e gli ioni non possono diffondere in direzione retrograda nella circolazione sanguigna e vengono quindi escreti, a meno che non esista un meccanismo di trasporto specifico per il loro riassorbimento (come avviene p. es., per il glucoso, l’acido ascorbico e le vitamine del gruppo B). Effetti del pH urinario: il filtrato glomerulare che giunge nel tubulo prossimale ha lo stesso pH del plasma, ma il pH delle urine finali varia da 4,5 a 8,0. Questa variabilità del pH può influenzare notevolmente la velocità di escrezione dei farmaci. Dal momento che le forme non ionizzate degli acidi deboli e delle basi deboli non polari tendono a essere riassorbite rapidamente dai liquidi tubulari, l’acidificazione delle urine aumenta il riassorbimento (cioè riduce l’escrezione) degli acidi deboli e riduce il riassorbimento (cioè aumenta l’escrezione) delle basi deboli. L’alcalinizzazione delle urine produce l’effetto opposto. In alcuni casi di sovradosaggio, questi principi possono essere applicati per aumentare l’escrezione degli acidi o delle basi deboli. Per esempio, l’alcalinizzazione delle urine aumenta l’escrezione degli acidi deboli fenobarbital e aspirina, e l’acidificazione può accelerare l’escrezione delle basi, come la metamfetamina. La misura in cui le variazioni del pH urinario modificano la velocità di eliminazione dei farmaci dipende dal contributo dell’escrezione renale all’eliminazione complessiva, nonché dalla polarità delle forme non ionizzate e dal grado di ionizzazione della molecola. Secrezione tubulare: i meccanismi di secrezione tubulare attiva a livello del tubulo prossimale sono importanti per l’eliminazione di molti farmaci (p. es., la penicillina, la mecamilamina, l’acido salicilico). Questo processo, che richiede energia, può essere bloccato da inibitori metabolici. Quando la concentrazione di un farmaco è elevata, si può raggiungere un limite superiore per il trasporto secretorio; ogni sostanza possiede una sua caratteristica velocità massima di secrezione (trasporto massimo). Gli anioni e i cationi vengono gestiti da meccanismi di trasporto separati. Normalmente, il sistema di secrezione degli anioni elimina i metaboliti coniugati con glicina, solfato o acido glucuronico e i composti anionici competono tra loro per la secrezione. Questa competizione può essere utilizzata a scopo terapeutico; p. es., il probenecid blocca la secrezione tubulare normalmente rapida della penicillina, causando un innalzamento delle concentrazioni plasmatiche dell’antibiotico che persiste per un tempo più lungo. I cationi organici competono tra loro, ma di solito non competono con gli anioni. Variazioni legate all’età: con l’invecchiamento, l’escrezione renale dei farmaci diminuisce (v. Farmacocinetica nel Cap. 304 e Tab. 304-1).
Escrezione biliare I farmaci e i loro metaboliti che vengono ampiamente escreti con la bile devono essere trasportati attraverso l’epitelio biliare contro un gradiente di concentrazione, richiedendo un trasporto secretorio attivo. Alle alte concentrazioni plasmatiche di un farmaco, il trasporto secretorio può raggiungere un limite superiore (trasporto massimo) e sostanze che possiedono proprietà fisico-chimiche simili possono competere tra loro per lo stesso sistema di escrezione. I farmaci con un peso molecolare > 300 g/mol (molecole più piccole vengono generalmente escrete soltanto in quantità trascurabili) e con presenza contemporanea sia di gruppi polari sia di gruppi lipofilici hanno una maggiore probabilità di essere escreti con la bile. Anche la coniugazione, specialmente con acido glucuronico, conduce all’escrezione biliare. Nel circolo entero-epatico, un farmaco secreto con la bile viene riassorbito dall’intestino. Anche i farmaci coniugati secreti nel lume intestinale vanno incontro al circolo entero-epatico quando vengono idrolizzati e il farmaco viene riassorbito. L’escrezione biliare elimina le sostanze dall’organismo soltanto nella misura in cui il circolo entero-epatico è incompleto, cioè quando una parte del farmaco secreto non viene riassorbita dall’intestino.
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