22. FARMACOLOGIA CLINICA 304. TERAPIA FARMACOLOGICA NELL’ANZIANOFARMACOCINETICA Assorbimento: nonostante l’invecchiamento comporti una riduzione della superficie assorbente dell’intestino tenue e un innalzamento del pH gastrico, le modificazioni dell’assorbimento dei farmaci tendono a essere poco importanti e clinicamente prive di conseguenze. Distribuzione: con l’invecchiamento, l’acqua totale corporea e la massa magra dell’organismo si riducono e il grasso corporeo aumenta. La riduzione relativa dell’acqua totale corporea e quindi dello spazio del sodio porta all’innalzamento delle concentrazioni ematiche (e spesso tissutali) di alcuni farmaci idrosolubili. L’aumento del grasso incrementa il volume di distribuzione dei farmaci lipofilici e può aumentare la loro emivita di eliminazione. L’albumina sierica si riduce e l’a1-glicoproteina acida aumenta, ma l’effetto clinico di tali modificazioni sul legame sierico dei farmaci non è chiaro. In un paziente malnutrito o affetto da una malattia acuta, le rapide riduzioni dell’albumina sierica possono potenziare gli effetti dei farmaci perché aumentano le concentrazioni sieriche di farmaco libero. Metabolismo epatico: con l’invecchiamento, la massa epatica e il flusso ematico al fegato si riducono. Una riduzione del flusso ematico influenza significativamente l’eliminazione epatica dei farmaci in situazioni rare, p. es., quando un farmaco con una clearance elevata (come la lidocaina) viene somministrato EV. Sebbene l’espressione degli enzimi che metabolizzano i farmaci nei sistemi del citocromo P-450 non sembri ridursi con l’età, il metabolismo epatico complessivo di molti farmaci operato da tali enzimi è ridotto. Per i farmaci con un ridotto metabolismo epatico (v. Tab. 304-1), la clearance si riduce tipicamente del 30-40%. In linea teorica, le dosi di mantenimento dei farmaci dovrebbero essere ridotte in tale misura; tuttavia la velocità del metabolismo dei farmaci può variare notevolmente da un individuo all’altro ed è necessaria una titolazione individuale. Negli individui più anziani, il metabolismo presistemico (di primo passaggio) di alcuni farmaci somministrati per via orale (p. es., il labetalolo, il propranololo, il verapamil) è ridotto, aumentando così le loro concentrazioni sieriche e la loro biodisponibilità. Di conseguenza, le dosi iniziali di questi farmaci devono essere ridotte del 30% circa. Tuttavia, il metabolismo presistemico di altri farmaci eliminati per metabolizzazione (p. es., l’imipramina, l’amitriptilina, la morfina, la meperidina) non è ridotto. Nelle persone anziane è più probabile che sia prolungata la clearance epatica dei farmaci con metabolismo sequenziale (reazioni sintetiche e reazioni non sintetiche), come il diazepam, l’amitriptilina e il clordiazepossido (v. anche Metabolismo nel Cap. 298). L’invecchiamento influenza meno frequentemente la clearance dei farmaci con metabolismo relativamente semplice di coniugazione (reazione sintetica), tipicamente con acido glucuronico (p. es., il lorazepam, la desipramina, l’oxazepam). Molti farmaci danno origine a metaboliti attivi in concentrazioni clinicamente rilevanti. Ne sono un esempio alcune delle benzodiazepine (p. es., il diazepam, il clordiazepossido), degli antidepressivi del gruppo delle amine terziarie (p. es., l’amitriptilina, l’imipramina), degli antipsicotici (p. es., la clorpromazina e la tioridazina; non l’aloperidolo) e degli analgesici oppioidi (p. es., la morfina, la meperidina, il propoxifene). L’accumulo di metaboliti attivi (p. es., la N-acetilprocainamide, la morfina-6-glucuronide) può causare negli anziani una tossicità legata alla riduzione della clearance renale dovuta all’età; è probabile che la tossicità sia grave negli individui con patologie renali. Eliminazione renale: la massa renale e il flusso ematico renale (soprattutto a livello della corticale dell’organo) si riducono significativamente con l’invecchiamento. Dopo i 30 anni, la clearance della creatinina si riduce mediamente di 8 ml/min/1,73 m2/decennio, nonostante essa non si riduca in circa 1/3 delle persone anziane. I livelli sierici di creatinina rimangono entro limiti normali perché le persone anziane hanno una minore massa magra corporea e producono meno creatinina. La diminuzione della funzionalità tubulare procede di pari passo con quella della funzionalità glomerulare. Queste modificazioni fisiologiche riducono l’eliminazione renale dei farmaci (v. Tab. 304-1). Le implicazioni cliniche dipendono dal contributo dell’eliminazione renale all’eliminazione sistemica complessiva e dall’indice terapeutico del farmaco (rapporto tra dose massima tollerata e dose minima efficace). La clearance della creatinina (misurata o calcolata mediante programmi computerizzati o la formula di Cockcroft-Gault, v. Cap. 214) viene utilizzata come riferimento per il dosaggio dei farmaci. Dal momento che la funzione renale è dinamica, le dosi di mantenimento dei farmaci devono essere modificate quando un paziente si ammala o si disidrata acutamente o quando si è ripreso di recente da una disidratazione. Inoltre, poiché la funzione renale continua a ridursi, le dosi dei farmaci somministrati per periodi prolungati devono essere riesaminate periodicamente.
| |||||||||||||||||||
