Interpretazione dei dati

Si possono utilizzare due tipi di approcci: il valore osservato può essere paragonato con il valore previsto al fine di identificare problemi come la mancanza di compliance (mancata adesione), l’alta o bassa biodisponibilità o l’eliminazione insolitamente lenta o rapida; oppure si possono determinare i parametri farmacocinetici del farmaco nel paziente in modo da riuscire a stabilire il dosaggio appropriato.

La conoscenza dell’andamento temporale del dosaggio e dei tempi di prelievo dei campioni aiuta a stabilire se i valori osservati rappresentano la concentrazione minima, media o massima allo stato di equilibrio durante un regime di somministrazione a dosi fisse e intervalli fissi, oppure se rappresentano una concentrazione in stato di non equilibrio ottenuta poco tempo dopo l’inizio della somministrazione del farmaco o dopo un regime posologico irregolare.

Stato di equilibrio: per il calcolo della concentrazione media allo stato di equilibrio con un regime posologico a dosi fisse e intervalli fissi, dopo la somministrazione si devono prelevare campioni di plasma per un periodo pari ad almeno tre emivite e la fluttuazione della concentrazione del farmaco nell’intervallo tra una dose e l’altra deve essere piccola, soprattutto se il campione di sangue viene prelevato subito prima della dose successiva. La fluttuazione è piccola se l’intervallo tra le dosi è inferiore a un’emivita (p. es., somministrazione giornaliera di fenobarbital, la cui emivita è di circa 4 giorni). Possono quindi essere paragonate la concentrazione osservata e quella prevista.

La concentrazione media prevista (C_av), è funzione dei valori previsti di biodisponibilità (F), clearance (CL) e velocità di somministrazione (dose [D]divisa per l’intervallo tra le dosi [t], o D/ t):

Se il rapporto tra la concentrazione osservata e quella prevista è > 1, allora la quantità di farmaco introdotta è maggiore del previsto o l’eliminazione è più lenta, oppure entrambe; se il rapporto è < 1, è vero il contrario. Le cause di alterazione dell’ingresso o dell’eliminazione dei farmaci sono riassunte nella Tab. 303-5.

Fluttuazioni allo stato di equilibrio: i regimi posologici di molti farmaci producono ampie

fluttuazioni della concentrazione plasmatica. L’intervallo tra una somministrazione e l’altra può essere corrispondente o superiore all’emivita, oppure gli intervalli di somministrazione possono essere variabili (p. es., q 4 h per 4 dosi, seguite da un intervallo di 12 h, come in un regime 9-13-17-21).

Quando la fluttuazione è notevole, il campione di sangue viene solitamente prelevato subito prima della dose successiva. In un regime a dosi fisse (D) e intervalli fissi, allo stato di equilibrio la concentrazione minima (C_min) attesa subito prima della dose successiva è

dove V è il volume apparente di distribuzione. I valori osservati e quelli previsti possono essere confrontati.

Un campione prelevato subito dopo una dose EV oppure al momento del picco di concentrazione dopo una dose orale, spesso non è affidabile come misura della concentrazione massima perché l’assorbimento e la distribuzione del farmaco possono essere incompleti in quel momento e perché esiste una variabilità individuale e interindividuale. Tuttavia, quando l’assorbimento e la distribuzione sono rapidi (p. es., dopo una somministrazione IM di aminoglicosidi) la misurazione della concentrazione plasmatica poco dopo la somministrazione e in prossimità del tempo di picco può essere utile, se tale concentrazione è correlata all’effetto del farmaco.

Stato di non equilibrio: se viene prelevato un campione di plasma quando il farmaco non si è ancora accumulato completamente o dopo un regime a dosi e intervalli irregolari, i principi dello stato di equilibrio non si possono applicare. Tuttavia, è possibile usare altri metodi (v. oltre).

Calcolo dei valori dei parametri

Il metodo più utile per regolare il dosaggio è quello di calcolare la clearance e talvolta il volume apparente di distribuzione e l’emivita, a partire dalle concentrazioni plasmatiche osservate del farmaco. La clearance è il parametro più utile perché può essere impiegato per prevedere la relazione tra il dosaggio e la concentrazione plasmatica del farmaco.

Da una concentrazione allo stato di equilibrio: se la concentrazione plasmatica di un farmaco costituisce una buona stima della concentrazione media allo stato di equilibrio con un regime a dosi e intervalli fissi, se la biodisponibilità non è soggetta a variazioni e se la compliance è garantita, il rapporto clearance/biodisponibilità viene facilmente calcolato esplicitando l’equazione 1 rispetto a esso:

Per esempio, se la concentrazione plasmatica osservata di digossina è di 1,2 mg/l (1,5 nmol/l) dopo la somministrazione prolungata di 0,125 mg/ die EV, il rapporto clearance/biodisponibilità è di 104 l/die (4,33 l/h).

Se viene misurata una concentrazione minima allo stato di equilibrio, se si prevedono fluttuazioni ampie (l’intervallo fra le dosi è superiore all’emivita) e se il farmaco viene somministrato EV o l’assorbimento è rapido, la clearance è

(ln = logaritmo naturale). Per esempio, la concentrazione plasmatica della gentamicina è soggetta ad ampie fluttuazioni perché l’intervallo abituale di somministrazione (8 h) è superiore all’emivita abituale (2 h). Se la concentrazione minima di gentamicina osservata allo stato di equilibrio è di 3 mg/l (6,3 mmol/l) in un paziente di 70 kg trattato con 80 mg EV q 8 h, la clearance è di 2,0 l/h (F = 1, V = 0,25 l/kg). L’attendibilità del calcolo dipende da fattori come la variabilità del volume apparente di distribuzione e della biodisponibilità, gli errori nelle analisi e la validità dei presupposti descritti.

Il dosaggio necessario per ottenere una determinata concentrazione media può essere calcolato a partire dal rapporto clearance/biodisponibilità in base alla formula

Nel paziente descritto in precedenza, le dosi orali di digossina necessarie per raggiungere concentrazioni di 0,6 e 2,0 mg/l (gli estremi della finestra terapeutica) sono di 0,062 e 0,21 mg/die (v. equazione 3). Per la gentamicina, la dose EV (biodisponibilità = 1) da somministrare ogni 12 h per mantenere una concentrazione media di 3 mg/l è di 72 mg. Il minimo, basato sull’equazione 2, è di 1,4 mg/l (2,9 mmol/l).

Da una concentrazione allo stato di non equilibrio: la clearance può essere calcolata a partire da una concentrazione allo stato di non equilibrio. Per esempio, in 3 pazienti di 70 kg vengono misurate le concentrazioni di teofillina dopo 12 h dall’inizio di un’infusione EV continua di 36 mg/h (aminofillina, 45 mg/h). Nel caso della teofillina, la clearance è molto variabile nei diversi pazienti, ma il volume apparente di distribuzione è relativamente costante (0,5 l/kg). I pazienti A, B e C hanno rispettivamente una clearance di 20, 40 e 80 ml/ min. La concentrazione plasmatica raggiunge livelli tossici nel paziente A, ma soltanto dopo > 24 h. Essa si avvicina allo stato di equilibrio all’interno della finestra terapeutica nel paziente B e, nel paziente C, rimane a una concentrazione appena superiore al limite inferiore della finestra terapeutica, la quale è subterapeutica in alcuni pazienti (v. Fig. 303-1).

A 12 ore dall’inizio dell’infusione, la clearance nel paziente C può essere calcolata utilizzando lo stesso metodo dello stato di equilibrio, poiché la concentrazione è vicina a questo stato. Le concentrazioni nei pazienti A e B non sono prossime allo stato di equilibrio, ma alcune informazioni si possono ottenere ugualmente. La concentrazione prevista può essere ricavata dalla formula

dove R è la velocità di infusione e t_inf è la durata dell’infusione. La concentrazione allo stato di equilibrio è R/CL. La concentrazione osservata nel paziente B è uguale a quella prevista in base ai valori medi dei parametri, indicando una concentrazione allo stato di equilibrio di circa 15 mg/l (83 mmol/l). Nel caso del paziente A, la concentrazione osservata di 12 mg/l (67 mmol/l) è superiore a quella prevista ed è vicina alla concentrazione attesa (15 mg/l) quando non vi è eliminazione, cioè se la clearance è zero (indicato dalla linea tratteggiata nella Fig. 303-1). A causa degli errori nelle analisi e di altri tipi di errore, il medico deve tenere presenti i seguenti fattori: la concentrazione allo stato di equilibrio può trovarsi all’interno del range di tossicità; è necessario considerare la possibilità di una riduzione della velocità di somministrazione; la concentrazione deve essere misurata di nuovo. Tuttavia, quale sarà il valore effettivo della concentrazione allo stato di equilibrio rimane incerto.

Cinetiche dipendenti dalla concentrazione

Per un farmaco che presenta una clearance concentrazione-dipendente (p. es., la fenitoina), vengono applicati i principi farmacocinetici di Michaelis-Menten relativi agli enzimi, invece di quelli descritti sopra. Di conseguenza, il monitoraggio è particolarmente utile.

Fattori complicanti

La presenza di metaboliti attivi rende più complesso il monitoraggio plasmatico. Per esempio., il farmaco antiaritmico procainamide viene acetilato per formare un metabolita attivo, la N-acetilprocainamide. La velocità di acetilazione è variabile a causa di differenze genetiche (v. Acetilazione in Variabilità farmacocinetica nel Cap. 301). Circa 2/3 del farmaco vengono escreti dal rene immodificati (come procainamide); quasi tutto il rimanente viene escreto dal rene come metabolita acetilato. Pertanto, la correlazione tra la risposta terapeutica e la concentrazione plasmatica della procainamide negli acetilatori rapidi con ridotta funzionalità renale è prevedibile che sia diversa da quella osservata negli acetilatori lenti con funzionalità renale normale. Sia la procainamide sia il suo metabolita devono venire controllati, specialmente nei pazienti con patologie renali.

Anche un ritardo nella risposta ai farmaci può rendere più complesso il monitoraggio. L’effetto della digossina sul cuore è ritardato poiché il farmaco richiede tempo per essere distribuito al sito di azione. Quindi le concentrazioni di digossina non devono essere misurate prima di 6 h dall’assunzione di una dose, anche dopo somministrazione EV. Prima di questo tempo, la concentrazione plasmatica non è un buon indicatore della concentrazione nel sito di azione ed è soggetta a cambiamenti repentini.

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