2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 7. MALATTIE DELL'IPOFISIMALATTIE DELL'IPOFISI ANTERIORE IPERSECREZIONE DEGLI ORMONI DELL'IPOFISI ANTERIORE Sommario: (Iperpituitarismo) Gli ormoni dell'ipofisi anteriore che vengono più comunemente secreti in eccesso sono il GH (come nell'acromegalia e nel gigantismo), la prolattina (come nella galattorrea) e l'ACTH (come nella forma ipofisaria della sindrome di Cushing; v. anche Sindrome di Cushing nel Cap. 9).
Gigantismo e acromegalia Sindromi caratterizzate da eccessiva secrezione di GH (ipersomatotropismo), quasi sempre dovuta a un adenoma ipofisario delle cellule somatotrope. Molti adenomi secernenti GH contengono una forma mutante della proteina GS, che è un regolatore dell'adenilato ciclasi ad attività stimolatoria. Le mutazioni a carico della proteina GS delle cellule somatotrope rendono queste ultime indipendenti dal GHRH per la stimolazione della secrezione di GH. Sono stati descritti anche alcuni casi di tumori secernenti GHRH ectopico, particolarmente del pancreas e del polmone.
Sintomi e segni Raramente, l'ipersecrezione di GH ha inizio durante l'infanzia, prima della saldatura delle cartilagini epifisarie, e porta a un accrescimento scheletrico esagerato denominato gigantismo ipofisario. L'eccesso di GH può cominciare a qualsiasi età, ma il più delle volte ha inizio fra il terzo e il quinto decennio di vita. Nei bambini, la velocità di accrescimento è aumentata ma le deformità ossee sono lievi. Tuttavia, vi sono ispessimento dei tessuti molli e ingrossamento dei nervi periferici. Spesso sono presenti anche pubertà ritardata o ipogonadismo ipogonadotropo, che determinano un habitus eunucoide. Quando l'ipersecrezione di GH comincia dopo la saldatura delle epifisi, la manifestazione clinica più precoce è la trasformazione dei lineamenti, che diventano grossolani, e l'ispessimento dei tessuti molli delle mani e dei piedi. I tratti somatici del paziente si modificano e diventano necessari anelli, guanti e scarpe di misura più grande. Le immagini fotografiche del paziente sono importanti per delineare il decorso della malattia. L'aumento di dimensioni delle estremità ha portato al termine di acromegalia. Negli adulti con acromegalia si osservano anche altre alterazioni. Aumentano i peli corporei di tipo completo e la cute si ispessisce e frequentemente diviene più scura. Aumentano le dimensioni e la funzione delle ghiandole sebacee e sudoripare, per cui i pazienti si lamentano frequentemente di un'eccessiva traspirazione e di un odore corporeo sgradevole. L'eccessivo accrescimento dell'osso mandibolare porta alla protrusione della mandibola (prognatismo) e a malocclusione dentaria. La proliferazione delle cartilagini laringee determina una voce profonda e rauca; la lingua è frequentemente ingrossata e solcata. Nell'acromegalia di lunga durata l'accrescimento costale causa torace a botte. In risposta all'eccesso di GH si verifica precocemente la proliferazione delle cartilagini articolari, che possono andare incontro a necrosi ed erosione. I sintomi articolari sono frequenti e si può avere un'artrite degenerativa deformante. Le neuropatie periferiche sono frequenti a causa della compressione dei nervi da parte del tessuto fibroso circostante e della proliferazione fibrosa endoneurale. è comune la cefalea, dovuta alla presenza del tumore ipofisario. Se si verifica l'estensione soprasellare con compressione del chiasma ottico, può svilupparsi emianopsia bitemporale. Cuore, fegato, reni, milza, tiroide, paratiroidi e pancreas sono anch'essi di dimensioni superiori alla norma. L'interessamento cardiaco si riscontra forse in 1/3 dei pazienti e provoca un raddoppiamento del rischio di morte per cardiopatia. Fino a 1/3 dei pazienti sviluppa ipertensione. Il rischio di tumori maligni, particolarmente del tratto GI, è aumentato da due a tre volte. Il GH aumenta il riassorbimento tubulare dei fosfati e induce una lieve iperfosfatemia. In quasi la metà dei casi di acromegalia, come anche nel gigantismo, si ha diminuita tolleranza al glucoso, ma un diabete mellito clinicamente significativo si sviluppa soltanto in circa il 10% dei pazienti. In alcune donne con acromegalia si osserva galattorrea, solitamente associata a iperprolattinemia (v. oltre). Comunque, la lattazione anomala può verificarsi anche con il solo eccesso di GH, dal momento che l'ormone è di per sé un potente lattogeno. In associazione con i tumori secernenti GH si assiste spesso a una riduzione della secrezione di gonadotropine. Come detto in precedenza, l'immaturità sessuale è di riscontro comune nel gigantismo. Circa 1/3 degli uomini con acromegalia sviluppa impotenza e quasi tutte le donne vanno incontro a irregolarità mestruali o amenorrea.
Diagnosi La diagnosi può essere posta sulla base dei reperti clinici caratteristici descritti precedentemente. La rx del cranio svela l'ispessimento della corticale ossea, l'ingrandimento dei seni frontali e l'allargamento e l'erosione della sella turcica. La rx delle mani mostra la presenza di escrescenze ossee sul margine delle falangi terminali e l'ispessimento dei tessuti molli. La tolleranza al glucoso è solitamente alterata e i livelli sierici di fosfato sono generalmente elevati. I livelli plasmatici di GH, misurati con metodi radioimmunologici, sono solitamente elevati nell'acromegalia e costituiscono il modo più semplice per valutare l'ipersecrezione di GH. Il sangue deve essere prelevato in condizioni basali prima che il paziente faccia colazione; nei soggetti normali i livelli basali di GH sono < 5 ng/ml. Aumenti transitori del GH sono normali e devono essere distinti dalle ipersecrezioni patologiche. La risposta a un carico orale di glucoso rimane il test standard per la diagnosi di acromegalia. Nei soggetti normali la secrezione viene soppressa a < 5 ng/ml 90 min dopo la somministrazione di 75 g di glucoso PO. Livelli compresi tra 5 e 10 ng/ml non sono dirimenti e valori più alti confermano la diagnosi di un eccesso di GH. La maggior parte dei pazienti acromegalici presenta valori considerevolmente più elevati. I livelli plasmatici basali di GH sono importanti anche per seguire nel tempo la risposta alla terapia. In tutti i pazienti con sospetta acromegalia deve essere misurata la concentrazione plasmatica del fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I), conosciuto anche come somatomedina C. Solitamente, i livelli di IGF-I sono notevolmente elevati (da tre a dieci volte) negli acromegalici e inoltre possono essere utilizzati per controllare la risposta alla terapia. I livelli normali di IGF-I negli adulti variano per lo più da 125 a 460 ng/ml (da 400 a 2000 UI/l) e si riducono con l'età. Se alla TC o alla RMN non si evidenzia alcun tumore, l'eccessiva secrezione di GH ipofisario può essere dovuta a una neoplasia che secerne un eccesso di GHRH ectopico. La dimostrazione di un innalzamento del GHRH plasmatico è in grado di confermare questa diagnosi.
Terapia È generalmente indicata la terapia ablativa con intervento chirurgico o irradiazione. Attualmente si tende a preferire la resezione del tumore per via trans-sfenoidale, ma le scelte sono diverse tra le varie istituzioni. L'irradiazione ad alto voltaggio con tecnica stereotassica, inviando sull'ipofisi circa 5000 cGy, è anch'essa una possibilità, ma i livelli di GH possono non tornare normali per diversi anni. Il trattamento con protoni accelerati (irradiazione con particelle pesanti) permette di inviare all'ipofisi dosi più alte di radiazioni (equivalenti a 10000 cGy); tuttavia esiste un rischio più elevato di provocare danni ai nervi cranici e all'ipotalamo e questo tipo di terapia è disponibile soltanto in un numero limitato di centri. Lo sviluppo di un ipopituitarismo vari anni dopo l'irradiazione è un evento comune. Poiché il danno da radiazioni è cumulativo, la terapia con fascio di protoni non deve essere utilizzata dopo una terapia radiante convenzionale con raggi gamma. Nei pazienti con interessamento extrasellare progressivo da parte di un tumore ipofisario e in quelli in cui il tumore non può essere escisso completamente, è indicato un approccio combinato chirurgia/irradiazione. Dopo la rimozione chirurgica del tumore, se i livelli di GH dopo test di tolleranza al glucoso scendono a < 2 ng/ml, con tutta probabilità è stata ottenuta una "guarigione", mentre livelli > 10 ng/ ml indicano la necessità di ulteriori provvedimenti terapeutici. L'acromegalia scarsamente controllata è associata a ipertensione, scompenso cardiaco e un tasso di mortalità doppio rispetto ai controlli. Livelli di GH < 5 ng/ml sono invece associati a una mortalità pari a quella dei controlli. In generale, la terapia medica è indicata nel caso in cui la chirurgia e la radioterapia siano controindicate o non siano riuscite a ottenere la guarigione, oppure in attesa degli effetti della radioterapia. In tali circostanze, la bromocriptina mesilato in dosi frazionate (fino a 15 mg/die PO) può ridurre efficacemente i livelli di GH in una piccola percentuale di pazienti. Un analogo ad azione prolungata della somatostatina, l'octreotide, sopprime con successo la secrezione di GH nei pazienti che non sono in grado di tollerare la bromocriptina, l'intervento chirurgico o l'irradiazione, ma deve essere iniettato SC. Considerati la sua facilità di somministrazione e il suo costo inferiore rispetto all'octreotide, la bromocriptina in genere deve essere provata per prima.
Galattorrea Secrezione di latte in individui di sesso maschile o in donne al di fuori del periodo dell'allattamento.
Eziologia In entrambi i sessi, i più comuni tumori ipofisari secernenti sono i prolattinomi, i quali producono quantità eccessive di prolattina. Nelle donne, al momento della diagnosi, la maggior parte dei tumori è costituita da microadenomi (< 10 mm di diametro), ma in una piccola percentuale di casi si tratta di macroadenomi (> 10 mm). Negli uomini la frequenza dei microadenomi è molto più bassa, forse a causa del riconoscimento più tardivo. Iperprolattinemia e galattorrea possono essere causate anche dall'ingestione di alcuni farmaci, tra i quali le fenotiazine, alcuni anti-ipertensivi (specialmente l'a-metildopa) e gli oppioidi. L'ipotiroidismo primitivo può provocare iperprolattinemia e galattorrea, poiché l'aumento dei livelli di TRH stimola l'aumento della secrezione sia del TSH sia della prolattina. Non è chiaro il motivo per cui l'iperprolattinemia sia associata a ipogonadotropismo e ipogonadismo. Le cause di iperprolattinemia sono elencate nella Tab. 7-2.
Sintomi e segni Nelle donne, alla galattorrea si associa comunemente l'amenorrea. Sono state descritte tre forme della sindrome amenorrea-galattorrea: (1) amenorrea-galattorrea persistente dopo la gravidanza (sindrome di Chiari-Frommel), (2) amenorrea-galattorrea non associata alla gravidanza (sindrome di Ahumada-del Castillo) e (3) amenorrea-galattorrea causata da un adenoma cromofobo dell'ipofisi (sindrome di Forbes-Albright). Poiché anche le prime due tra queste sindromi possono essere associate a tumori ipofisari, queste distinzioni non sono utili dal punto di vista clinico. Gli uomini con tumori ipofisari secernenti prolattina accusano cefalea o disturbi visivi. Circa i 2/3 degli uomini affetti notano un calo del desiderio e della potenza sessuale. Come già osservato, l'aumento della prolattina in qualche modo porta a diminuzione dei livelli di LH e FSH e a ipogonadismo. Le donne con amenorrea-galattorrea si presentano frequentemente con sintomatologia legata al deficit di estrogeni, comprese le vampate di calore e la dispareunia. Nondimeno, la produzione di estrogeni può essere normale e in alcune donne iperprolattinemiche sono stati osservati segni di un eccesso di androgeni. Inoltre l'iperprolattinemia può essere associata ad altri disturbi del ciclo mestruale oltre all'amenorrea, tra i quali l'ovulazione rara (o oligo-ovulazione) e le disfunzioni del corpo luteo.
Diagnosi Il primo obiettivo diagnostico è la dimostrazione dell'iperprolattinemia in condizioni basali. In genere i livelli basali di prolattina sembrano essere correlati con le dimensioni del tumore ipofisario e possono essere utilizzati per seguire i pazienti nel tempo. I livelli sierici delle gonadotropine e dell'estradiolo sono entrambi bassi o normali nelle donne iperprolattinemiche. In assenza di un'elevazione del TSH, l'ipotiroidismo primitivo viene escluso con facilità. Sebbene per escludere neoplasie ipofisarie di grandi dimensioni possa essere impiegata la rx laterale della sella turcica in unica proiezione, il metodo di scelta per l'identificazione dei microadenomi è la TC ad alta risoluzione o la RMN. L'esame del campo visivo è indicato in tutti i pazienti con macroadenomi e in ogni paziente che decide di sottoporsi al trattamento medico o alla sola sorveglianza.
Terapia Il trattamento dei tumori ipofisari associati a iperprolattinemia è controverso. I pazienti con livelli di prolattina < 100 ng/ml e con TC o RMN normali, o quelli che hanno solo microadenomi, possono essere trattati con bromocriptina o essere tenuti in osservazione. Il trattamento con bromocriptina è raccomandato anche per le pazienti senza tumore, perché le donne iperprolattinemiche sono spesso ipoestrogeniche e sembrano andare incontro a un aumento del rischio di sviluppare osteoporosi. La bromocriptina deve essere raccomandata alle donne che prevedono la possibilità di una gravidanza e ai pazienti messi a disagio dall'entità della galattorrea. Poiché meno del 5% delle donne con microadenomi presenta un aumento di dimensioni del tumore, alle pazienti ipoestrogeniche si possono somministrare estrogeni esogeni. In tutti i pazienti con iperprolattinemia sono indicati il controllo periodico dei livelli basali di prolattina e la valutazione radiografica della sella turcica. La durata di tale periodo di sorveglianza è controversa. I pazienti devono essere valutati almeno ogni tre mesi e devono essere sottoposti annualmente alla TC o alla RMN per almeno altri 2 anni. La frequenza delle rx della sella può quindi essere ridotta se i livelli basali di prolattina non aumentano. I pazienti con macroadenomi generalmente devono essere trattati con bromocriptina o con l'intervento chirurgico soltanto dopo una valutazione completa della funzione ipofisaria e dopo aver consultato un endocrinologo, un neurochirurgo e un radioterapista. La bromocriptina è considerata il trattamento iniziale di scelta dalla maggioranza degli endocrinologi. Se i livelli di prolattina scendono e i sintomi e i segni di compressione da parte del tumore si risolvono, può non essere necessaria alcun'altra terapia. La bromocriptina viene frequentemente impiegata con un certo successo anche per ridurre la massa del tumore prima dell'intervento chirurgico. Vi è una certa evidenza che la bromocriptina da sola sia sufficiente per i pazienti con macroadenomi di diametro < 2 cm e con livelli di prolattina circolante estremamente elevati. La radioterapia deve essere utilizzata solo nei pazienti con malattia progressiva che non rispondono ad altre forme di terapia. Il problema principale dell'irradiazione consiste nel fatto che spesso, diversi anni dopo la terapia, insorge un ipopituitarismo. Dopo il trattamento per un macroadenoma, sono indicati l'esecuzione di controlli frequenti (almeno annuali) della funzione endocrina e una valutazione delle immagini della sella turcica per tutta la vita del paziente.
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