La formazione del trombo è un processo multifattoriale che coinvolge molti fattori genetici e ambientali mutualmente interattivi. La predisposizione trombotica è di solito identificata clinicamente. Le caratteristiche più importanti sono la storia familiare, la ricorrenza, la giovane età, la gravità dello stimolo e siti insoliti di trombosi.

Il sospetto di trombosi arteriosa, venosa o di tromboembolismo richiede una conferma obiettiva. L’angiografia è lo standard diagnostico di riferimento. Tuttavia, l’ultrasonografia eseguita da personale esperto è idonea per indagare i vasi superficiali e per una valutazione cardiaca.

Dei pazienti con trombosi venosa profonda dimostrata venograficamente, il 25-50% presenta un fattore genetico predisponente. Un meccanismo anticoagulante geneticamente difettoso (p. es., resistenza alla proteina C attivata, iperomocisteinemia, deficit di proteina C, deficit di proteina S, deficit di antitrombina III, insufficiente fibrinolisi), quando combinato con uno stimolo trombotico (p. es., chirurgia, gravidanza, uso di contraccettivi orali, anticorpi antifosfolipidi), è sufficiente per sviluppare un tromboembolismo venoso. Persone con più di un’anomalia sperimentano una trombosi più precocemente, più frequentemente e in forma più grave di quelli con un singolo difetto.

La terapia antitrombotica include l’uso di farmaci trombolitici, farmaci antipiastrinici e anticoagulanti. La terapia trombolitica è la prima terapia da prendere in considerazione quando si formula una strategia antitrombotica poiché i farmaci trombolitici possono rimuovere un trombo consolidato. La terapia antitrombotica successiva varia se è coinvolto il sistema circolatorio arterioso o venoso; in funzione delle dimensioni e della localizzazione dei vasi coinvolti; del rischio di estensione, di embolizzazione o di ricorrenza e dei relativi benefici antitrombotici e rischi emorragici.

Le misure meccaniche per ripristinare la piena funzionalità vascolare includono un catetere a palloncino e l’embolectomia chirurgica. Le indicazioni e le complicanze correlate al trattamento antitrombotico per disordini specifici (p. es., IMA, trombosi venosa, embolia polmonare, accidente cerebrovascolare, protesi valvolari cardiache, embolia arteriosa) sono riassunte altrove nel Manuale.

RESISTENZA DEL FATTORE V ALLA PROTEINA C ATTIVATA

La resistenza alla proteina C attivata (APC) deriva dalla mutazione puntiforme del fattore V Leiden. Questo difetto è il più comune fattore di rischio genetico associato alla predisposizione alla trombosi venosa. La sua prevalenza nelle popolazioni europee è del 5%, ma si manifesta raramente nelle popolazioni asiatiche o africane. Il fenotipo di resistenza alla APC è stato riscontrato tra il 20 e il 60% dei pazienti con trombosi venosa spontanea. Il fattore V mutato è attivato dalla trombina o dal fattore Xa nel modo consueto, ma la sua inattivazione da parte della APC è ridotta.

IPEROMOCISTEINEMIA

I livelli di omocisteinemia sono aumentati di dieci o più volte nella deficienza omozigote della cistationina b-sintetasi; questi pazienti sono a rischio elevato di trombosi arteriosa e tromboembolismo venoso. L’iperomocisteinemia è anche fortemente correlata con la trombosi aterosclerotica (compresa la malattia arteriosa coronarica-v. Cap. 202). Casi di moderata gravità si verificano nel deficit eterozigote della cistatione b-sintasi e in altre anomalie del metabolismo dei folati, compreso il deficit della metiltetraidrofolato deidrogenasi. I livelli di omocisteina possono normalizzarsi tramite l’integrazione dietetica di folato e, se necessario, piridossina, ma questo non si è dimostrato che riduca il rischio di trombosi.

DEFICIT DI PROTEINA C

Il deficit eterozigote della proteina C plasmatica è trasmesso in modo autosomico dominante, con una prevalenza dello 0,2-0,5%; circa il 75% delle persone con questo difetto sperimenterà un tromboembolismo venoso (50% dall’età di 50 anni). Il deficit omozigote o di doppia eterozigosi si presenta nei neonati come porpora fulminans o con una coagulazione intravascolare disseminata (CID) ed è fatale senza terapia sostitutiva e anticoagulante. Riduzioni acquisite si osservano nei pazienti con malattie epatiche, gravi infezioni o CID; durante la chemioterapia oncologica (compresa la l-asparaginasi); dopo la chirurgia; e con la terapia con warfarin. Lo screening di laboratorio comprende l’utilizzo di test funzionali. Nei pazienti con trombosi sintomatica, è importante iniziare la terapia antitrombotica con piena anticoagulazione eparinica prima di iniziare il warfarin, a causa del pericolo di necrosi cutanea. Il warfarin occasionalmente causa un infarto trombotico cutaneo riducendo i livelli di proteina C prima di ridurre la maggior parte dei fattori coagulativi vitamina K-dipendenti.

DEFICIT DI PROTEINA S

Il deficit eterozigote di proteina S plasmatica è simile al deficit di proteina C nella trasmissione genetica, prevalenza, incidenza e screening di laboratorio. Carenza acquisite si osservano in gravidanza, infezioni gravi, CID, HIV, uso di contraccettivi orali, terapia con warfarin e dopo somministrazione di l-asparaginasi. Le precauzioni per il trattamento sono le stesse di quelle per la carenza di proteina C.

CARENZA DI ANTITROMBINA

Il deficit eterozigote di antitrombina plasmatica è trasmesso in modo autosomico dominante con una prevalenza di circa 0,2-0,4%; circa metà di queste persone sperimentano episodi trombotici venosi. Deficit acquisiti dei livelli di antitrombina si osservano nei pazienti con trombosi acuta, CID, malattie epatiche o sindrome nefrosica e durante la terapia eparinica, terapia estrogenica (compresa l’uso di contraccettivi) o terapia con l-asparaginasi. Lo screening di laboratorio deve comprendere l’uso del test antitrombina-cofattore eparinico poiché identifica tutti i differenti sottotipi. L’anticoagulazione orale è estremamente efficace come profilassi per i pazienti che hanno avuto o sono a rischio di trombosi.

RIDOTTA FIBRINOLISI

Disordini del plasminogeno trasmessi geneticamente e relativi a bassi livelli di attivatore tissutale del plasminogeno o ad alti livelli di inibitore dell’attivatore del plasminogeno sono rari. Essi sono stati associati con trombosi venose inspiegabili in pazienti di più giovane età. Lo screening determina molti risultati falsi positivi e falsi negativi. Possibili anomalie fibrinolitiche ereditarie devono essere investigate in un contesto di ricerca.

SINDROME DA FOSFOLIPIDI

(Sindome da antifosfolipidi; anticorpi antifosfolipidi, anticorpi anticardiolipina, anticoagulante lupico)

Questa sindrome comprende il tromboembolismo (che interessa particolarmente il sistema vascolare del SNC), la trombocitopenia e l’aborto in associazione con anticorpi autoimmuni diretti contro costituenti fosfolipidici di membrana. I test coagulativi in vitro sono prolungati. Il meccanismo di azione può coinvolgere l’attivazione piastrinica mediata da anticorpi, che porta alla produzione di superfici procoagulanti ricche di fosfatidilserina e che produce trombocitopenia.

ATEROSCLEROSI

(v. anche il Cap. 201.)

I pazienti con aterosclerosi sintomatica sono a rischio significativo di stroke, IMA e di occlusione arteriosa periferica, che si sviluppano primariamente a livello dei siti di stenosi preesistenti. Le placche aterosclerotiche si rompono ed espongono al sangue il contenuto delle placche, ricco in fattore tissutale. Questo dà inizio alla formazione trombino-mediata di trombi ricchi di piastrine. L’aumento dei livelli di fibrinogeno correla con gli eventi trombotici. Alti livelli possono essere un fattore di rischio indipendente per tromboembolismo arterioso o un marker infiammatorio non specifico di rottura di placca.

TROMBOCITOSI

In pazienti che si sottopongono a procedure vascolari invasive (p. es., bypass con innesti di vena safena, innesti di vasi di piccolo calibro), la frequenza di complicanze trombotiche correla con la concentrazione periferica piastrinica. Tuttavia, in assenza di rottura vascolare, c’è poca correlazione tra la trombosi arteriosa e la trombocitosi, anche se le conte piastriniche periferiche sono molto alte, specialmente nelle giovani persone asintomatiche.

ALTRI FATTORI PREDISPONENTI

La stasi si associa con un aumento di tromboembolismo venoso nel periodo post-operatorio, nell’immobilizzazione ortopedica o paralitica, nell’insufficienza cardiaca congestizia, in gravidanza, in presenza di varici e obesità.

Il danno tissutale da trauma e da atto chirurgico aumenta la frequenza di troembolismo venoso. Le proteasi a serina della coagulazione e le piastrine sono attivate dall’esposizione al sangue circolante di fattore tissutale.

Le cellule neoplastiche possono attivare le piastrine e le proteasi della coagulazione, o entrambe, tramite la secrezione di sostanze attivanti simili all’adenosin-difosfato ed esprimendo fattore tissutale sulla superficie della membrana esposta. Le risultanti specie attivate in circolo scatenano la formazione del trombo nei siti vulnerabili della stasi vascolare o a livello della lesione. Le patologie maligne associate a un aumento di predisposizione trombotica includono la leucemia promielocitica e i tumori del polmone, della mammella, della prostata, del tratto GI e di altri siti. La malattia metastatica avanzata può indurre una CID. Non è indicata un’approfondita ricerca per identificare la malattia di base poiché il tumore maligno è in genere evidente.

Quando esposti al sangue circolante, i processi infiammatori cronici che sono associati a espressione di fattore tissutale da parte di monociti o macrofagi possono dar inizio alla trombosi.

Apparati protesici cardiovascolari possono indurre un accumulo cronico di monociti o macrofagi in relazione alle loro superfici di flusso, aumentando il rischio di danneggiamento trombotico dell’apparato.

I farmaci contraccettivi orali che contengono estrogeni si associano a tromboembolismo venoso. Questi pazienti spesso hanno un coesistente fattore genetico che li predispone alla trombosi venosa, particolarmente la resistenza del fattore V alla APC o il deficit di proteina C o di proteina S.