ISTIOCITOSI DELLA CELLULA DI LANGERHANS

(V. anche il Cap. 56 e il Cap.  78)

L’istiocitosi della cellula di Lanngerhans fu previamente chiamata istiocitosi X ed è sottoclassificata come granuloma eosinofilo, malattia di Hand-Schüller-Christian e malattia di Letterer-Siwe. Sebbene i pazienti raramente rientrino in queste categorie discrete, le designazioni rimangono utili per catalogare le manifestazioni cliniche dell’istiocitosi della cellula di Langerhans.

L’incidenza è stimata essere fra 1/200000 e 1/ 2000000. In maniera predominante colpisce i bambini e i giovani fanciulli, sebbene la malattia negli adulti, anche in età senile, è ben descritta. È stata ampiamente riportata una predominanza per i maschi.

Sintomi e segni

I sintomi e segni variano considerevolmente dipendendo dagli organi infiltrati. Le ossa, la pelle, i denti, il tessuto gengivale, l’orecchio, gli organi endocrini, il polmone, il fegato, la milza, i linfonodi e il midollo osseo possono essere coinvolti ed esibire una disfunzione secondaria alla infiltrazione cellulare. La maggioranza dei casi si manifesta tra 1 e 15 anni di età.

Un granuloma solitario o multifocale si riscontra in maniera predominante nei bambini di maggior età e nei giovani adulti, di solito all’età di 30 anni; l’incidenza è massima tra l’età di 5 e 10 anni. I granulomi eosinofili solitari e multifocali rappresentano circa il 60-80% dei casi d’istiocitosi della cellula di Langerhans. I pazienti, con coinvolgimento sistemico, frequentemente presentano lesioni ossee simili, spesso con un’inabilità a portare pesi e con un molle (qualche volta caldo) gonfiore sottostante. Radiograficamente, le lesioni sono in genere nettamente delineate rotonde od ovali, con un’estremità smussa che dà l’apparenza di profondità. Alcune lesioni, tuttavia, sono radiologicamente indistinguibili dal sarcoma di Ewing o dal sarcoma osteogenico.

La malattia di Hand-Schüller-Christian si manifesta nei bambini fra i 2 e i 5 anni di età e nei bambini più grandi e negli adulti. Rappresenta il 15-40% dei casi di istiocitosi della cellula di Langerhans. Possono avere difetti ossei ed esoftalmo causato da una massa tumorale nella cavità orbitaria, perdita della visione o strabismo causato da coinvolgimento del nervo ottico o del muscolo orbitario e perdita dei denti causata da infiltrazione delle gengive e della mandibola. I più frequenti siti di coinvolgimento osseo sono le ossa piatte del cranio, le coste, la pelvi e la scapola. Le ossa lunghe e le ossa vertebrali lombosacrali sono meno frequentemente coinvolte. L’aspetto nelle ossa lunghe può ricordare il sarcoma di Ewing e quello osteogenico o l’osteomielite. I polsi, le mani, le ginocchia, i piedi o le vertebre cervicali sono raramente coinvolte. I genitori dei bambini colpiti frequentemente riferiscono una precoce eruzione dentaria, quando infatti le gengive si stanno ritirando per esporre la dentatura da latte.

L’otite cronica media, dovuta al coinvolgimento della mastoide e della porzione petrosa dell’osso temporale, così come l’otite esterna sono abbastanza comuni. Il diabete insipido colpisce il 5-50% dei pazienti, soprattutto bambini che presentano una malattia sistemica e il coinvolgimento dell’orbita e del cranio. Fino al 40% dei bambini con istiocitosi della cellula di Langerhans presenta bassa statura. Iperprolattinemia e ipogonadismo possono essere causati da infiltrazione ipotalamica. Sono stati riportati molti altri sintomi rari.

La malattia di Letterer-Siwe, la forma più severa di istiocitosi della cellula di Langerhans, si manifesta nel 10% dei casi. Tipicamente, un bambino con meno di 2 anni di età si presenta con un rash squamoso, seborroico, eczematoso, talora purpurico, che coinvolge il cuoio capelluto, i canali auricolari, l’addome e con aree intertriginose del collo e della faccia. La pelle denudata può servire come porta di ingresso per microrganismi, che causano sepsi. Frequentemente, si osserva drenaggio auricolare, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e, in casi gravi, disfunzione epatica con ipoproteinemia e ridotta sintesi dei fattori coagulativi. Si possono anche manifestare anoressia, irritabilità, mancanza di crescita e significativi sintomi polmonari (p. es., tosse, tachipnea, pneumotorace). Si manifestano una significativa anemia e talora neutropenia; molto frequentemente una trombocitopenia presagisce la morte. A causa del loro aspetto, questi giovani pazienti sono considerati essere stati oggetto d’abuso o d’incuria.

Diagnosi

La diagnosi differenziale dipende dalla presentazione clinica. Essa include le sindromi da immunodeficienza con la malattia del graft-vs-host o di infezione virale, malattie infiltranti come la leucemia o il linfoma, la malattia da accumulo reticoloendoteliale, infezioni congenite, tumori dell’osso benigni o maligni, cisti e xantomi papulari.

L’istiocitosi della cellula di Langerhans è diagnosticata sulla base della biopsia che dimostra la caratteristica istopatologia. La cellula di Langerhans è in genere prominente all’istopatologia, ma il suo aspetto varia con l’età della lesione esaminata. Le lesioni iniziali sono "cellulari" con una proliferazione di cellule di Langerhans ben differenziate; quando le lesioni vanno a maturazione, si evidenziano meno cellule di Langerhans e, in qualche caso, nessuna. Occasionalmente, è presente necrosi con solo rare cellule di Langerhans. Sono spesso presenti istiociti multinucleati, unitamente ad altre cellule infiammatorie (p. es., granulociti, eosinofili, macrofagi e occasionalmente linfociti e plasmacellule).

Test diagnostici aggiuntivi includono immunocolorazioni con ATPasi, proteina S-100, a-mannosidasi, lectina derivata da nocciolina e vimentina. Questi marker sono abbastanza sensibili, ma sono meno specifici e necessitano di essere valutati nel contesto del quadro istopatologico. Una diagnosi definitiva richiede l’identificazione tramite microscopia elettronica delle cellule di Langerhans, basata sulla presenza dei granuli di Langerhans (corpi-X o granuli di Birbeck) o sulla presenza del CD1 sulla superficie cellulare.

Prognosi e terapia

I pazienti a basso rischio sono definiti quelli con più di 2 anni di età senza coinvolgimento del sistema ematopoietico, fegato, polmoni o milza, mentre ad alto rischio quelli con meno di 2 anni di età con coinvolgimento di questi organi. Poiché c’è un continuum nell’espressione della malattia e i pazienti frequentemente non soddisfano designazioni rigide e arbitrarie è stato sviluppato un sistema di raggruppamento (v. Tab. 137-2). Pazienti nei gruppi 0-II, particolarmente quelli con malattia di qualsiasi singolo sistema, possono richiedere poca o nessuna terapia sistemica e hanno poca morbilità e mortalità nulla. Alcuni pazienti nel gruppo II e la maggior parte di quelli del gruppo III (cioè quelli con malattia multisistemica) richiedono terapia sistemica ma generalmente stanno bene. Significativa morbilità e mortalità si incontrano (fino al 20%) nei pazienti del gruppo IV, che sono giovani e presentano coinvolgimento d’organo multisistemico. Infine, quasi tutti i pazienti con buona risposta possono interrompere il trattamento, sebbene le ricadute siano comuni. Un andamento cronico di remissioni e ricadute può anche manifestarsi nei pazienti adulti.

I pazienti gravemente ammalati sono ospedalizzati, trattati con dosi massimali di antibiotici, ventilazione, supporto nutrizionale (inclusa l’iperalimentazione), emoderivati, cura della cute, terapia fisica, mentre è necessario sia il supporto medico che infermieristico. Un’igiene scrupolosa limita efficacemente le lesioni del canale auditivo, della cute e dei denti. L’igiene orale, e perfino la resezione di tessuto gengivale gravemente affetto, limita il coinvolgimento orale. La dermatite simil-seborroica del cuoio capelluto può migliorare con l’uso di uno shampo a base di selenio per 2 volte/sett. Se lo shampo non è efficace, corticosteroidi per uso topico vanno usati con parsimonia per piccoli periodi per il controllo di piccole aree. Molti pazienti richiedono una terapia sostitutiva ormonale per il diabete insipido o altre manifestazioni di ipopituitarismo.

Terapia locale (chirurgia e radioterapia): dopo una valutazione completa, i pazienti con coinvolgimento di un singolo osso e, in qualche circostanza, i pazienti con lesioni multiple e con coinvolgimento di ossa multiple, sono trattati con terapia locale. Questa coinvolge un curettage chirurgico per i pazienti le cui lesioni sono accessibili facilmente e in aree non critiche. Il trattamento chirurgico preverrà le drastiche deformità estetiche e ortopediche e la perdita di funzione. La radioterapia localizzata con uso di equipaggiamento da megavoltaggio è di solito somministrata ai pazienti a rischio per deformità scheletriche, perdita della funzione visiva secondaria a esoftalmo, fratture patologiche, collasso vertebrale e lesione del midollo spinale o a pazienti con grave dolore o adenopatia sintomatica.

Chemioterapia: pazienti a basso rischio con più di due anni di età, con lesione ossea sia singola che mutipla, richiedono frequentemente terapia locale e poca, se non addirittura nessuna, terapia sistemica. Tuttavia, la mancanza di crescita o una VES persistentemente elevata possono indicare una significativa malattia sistemica. I pazienti a basso rischio con più di 2 anni di età con malattia multisistemica e nessun coinvolgimento del midollo ematopoietico, fegato, polmone o milza di solito hanno risposte durature alla chemioterapia, mentre molti pazienti con meno di 2 anni di età con coinvolgimento e particolarmente con disfunzione di questi sistemi d’organo muoiono nonostante la chemioterapia.

Pazienti con una prognosi estremamente scarsa devono essere tipizzati per l’HLA alla diagnosi e presi in considerazione per il trapianto di midollo osseo, ciclosporina o terapia immunosoppressiva o immunomodulatoria sperimentale.

I pazienti con istiocitosi sistemica della cellula di Langerhans devono essere monitorizzati per possibili disabilità croniche, quali disordini cosmetici o funzionali ortopedici e per neurotossicità, nonché per problemi emozionali derivanti dalla malattia o dal trattamento.