22. FARMACOLOGIA CLINICA 299. FARMACOCINETICAStudio dell’andamento temporale delle modificazioni cui un farmaco e i suoi metaboliti vanno incontro all’interno dell’organismo, dopo l’assunzione attraverso qualunque via di somministrazione. PARAMETRI FARMACOCINETICI DI BASE Il comportamento farmacocinetico della maggior parte dei farmaci può essere riassunto dai parametri seguenti, le cui formule sono elencate nella Tab. 299-1. I parametri sono costanti, sebbene i loro valori possano differire da un paziente all’altro e anche nello stesso paziente in condizioni diverse. La biodisponibilità esprime l’entità dell’assorbimento dei farmaci nella circolazione sistemica (v. Cap. 298). La costante della velocità di assorbimento esprime la velocità con cui avviene l’assorbimento. Questi parametri influenzano la concentrazione massima (di picco), il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima (tempo di picco) e l’area al di sotto della curva concentrazione-tempo (AUC) dopo una dose orale singola. Durante la terapia farmacologica a lungo termine, la misura più importante è l’entità dell’assorbimento, perché da essa dipende la concentrazione media; il grado di fluttuazione della concentrazione è legato alla costante della velocità di assorbimento. Il volume apparente di distribuzione è la quantità di liquido che sarebbe necessaria per contenere il farmaco presente nell’organismo alla stessa concentrazione alla quale esso si trova nel sangue o nel plasma. Esso può essere utilizzato per calcolare la dose necessaria per ottenere una determinata concentrazione, come pure la concentrazione attesa dopo la somministrazione di una determinata dose. La concentrazione del farmaco non legato è strettamente correlata agli effetti farmacologici, quindi la frazione libera è una misura utile, particolarmente quando il legame alle proteine plasmatiche è alterato, p. es., dall’ipoalbuminemia, da malattie renali o epatiche oppure dalla presenza di interazioni competitive. Il volume apparente di distribuzione e la frazione libera plasmatica sono i parametri più diffusamente utilizzati per la valutazione della distribuzione dei farmaci (v. Cap. 298). La velocità di eliminazione di un farmaco dall’organismo varia parallelamente alla concentrazione plasmatica. Il parametro che lega la velocità di eliminazione e la concentrazione plasmatica è la clearance totale, che equivale alla somma della clearance renale e di quella extrarenale (metabolica) (v. anche Calcolo dei valori dei parametri, nel Cap. 303). La frazione escreta immodificata è utile per la valutazione degli effetti potenziali delle patologie renali ed epatiche sull’eliminazione dei farmaci. Una frazione bassa indica che il probabile meccanismo di eliminazione è il metabolismo epatico e che una patologia epatica può quindi alterare l’eliminazione del farmaco. Le patologie renali provocano effetti più consistenti sulla cinetica dei farmaci che possiedono un’alta frazione escreta immodificata. La velocità di estrazione di un farmaco dal sangue da parte di un organo emuntore, come il fegato, non può essere superiore alla velocità di cessione del farmaco all’organo stesso. Di conseguenza, la clearance ha un limite superiore, dipendente dalla cessione del farmaco e quindi dal flusso ematico all’organo in questione. Inoltre, quando l’organo preposto all’eliminazione è il fegato o la parete intestinale e il farmaco viene somministrato per via orale, una parte della dose può essere metabolizzata durante il passaggio attraverso i tessuti verso la circolazione sistemica; questo processo è chiamato effetto di primo passaggio. Pertanto, se l’estrazione (clearance) di un farmaco è elevata nel fegato o nella parete intestinale, la sua biodisponibilità per via orale è bassa, il che talvolta preclude l’impiego della somministrazione orale o richiede una dose orale molto più elevata rispetto a una dose parenterale equivalente. Tra i farmaci con notevole metabolismo di primo passaggio vi sono l’alprenololo, l’idralazina, l’isoproterenolo, la lidocaina, la meperidina, la morfina, la nifedipina, la nitroglicerina, il propranololo, il testosterone e il verapamil. La costante della velocità di eliminazione è una funzione del modo in cui un farmaco viene estratto dal sangue per opera degli organi emuntori e del modo in cui il farmaco si distribuisce nell’organismo. L’emivita (di eliminazione) è il tempo necessario perché la concentrazione plasmatica di un farmaco o la quantità di farmaco presente nell’organismo si riduca del 50%. Per la maggior parte dei farmaci, l’emivita rimane costante indipendentemente dalla quantità di farmaco presente nell’organismo. Le eccezioni comprendono la fenitoina, la teofillina e l’eparina. Il tempo medio di permanenza (Mean Residence Time, MRT), un’altra misura dell’eliminazione dei farmaci, è il tempo medio per il quale la molecola di un farmaco permane nell’organismo dopo la sua iniezione EV rapida. Analogamente alla clearance, il suo valore è indipendente dalla dose. Dopo un bolo EV,  dove AUMC (Area Under the first Moment of the Curve) è l’area al di sotto della prima fase della curva concentrazione plasmatica-tempo. Per un farmaco con caratteristiche di distribuzione monocompartimentali, il MRT è uguale al reciproco della costante della velocità di eliminazione.
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