2. MALATTIE ENDOCRINE E METABOLICHE 7. MALATTIE DELL'IPOFISIMALATTIE DELL'IPOFISI ANTERIORE IPOSECREZIONE DEGLI ORMONI DELL'IPOFISI ANTERIORE Sommario: L'iposecrezione può essere generalizzata (ipopituitarismo) o causata dal deficit selettivo di uno o più ormoni ipofisari. L'ipopituitarismo nei bambini [nanismo ipofisario] è trattato nel Cap. 269.
Ipopituitarismo generalizzato nell'adulto Sindromi da deficit endocrino dovute alla perdita parziale o completa della funzione del lobo anteriore dell'ipofisi. Le cause più frequenti di ipopituitarismo sono elencate nella Tab. 7-1. Si noti che la riduzione della secrezione di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) può essere provocata da un'eccessiva secrezione di prolattina e portare a ipogonadismo secondario.
Sintomi e segni I sintomi e i segni dell'ipopituitarismo sono legati alla causa sottostante e agli specifici ormoni ipofisari interessati dal deficit. L'esordio è di solito insidioso e il paziente può non ravvisarne l'anormalità, ma occasionalmente questo può essere improvviso o drammatico. Viene spesso affermato che le gonadotropine si riducono solitamente per prime, seguite dall'ormone della crescita (GH) e infine dall'ormone tireo-stimolante (TSH) e dall'ACTH, ma non è chiaro se questa sequenza sia reale. Il deficit di ADH è raro nelle malattie ipofisarie primitive, ma è comune nelle lesioni del peduncolo e in quelle ipotalamiche. Quando tutti gli ormoni sono carenti si assiste a una riduzione della funzione di tutte le ghiandole bersaglio (panipopituitarismo). La carenza di LH e di FSH nella donna provoca amenorrea, regressione dei caratteri sessuali secondari e infertilità. La sintomatologia nelle donne sterilizzate o in post-menopausa è quella tipica della loro condizione di agonadismo. La carenza di gonadotropine nell'uomo porta a impotenza, atrofia testicolare, regressione dei caratteri sessuali secondari e riduzione della spermatogenesi con conseguente infertilità. Il deficit di GH in genere non è clinicamente identificabile negli adulti. Il deficit di TSH porta a ipotiroidismo e il deficit di ACTH provoca ipocorticosurrenalismo con conseguente astenia, ipotensione e ridotta resistenza agli stress e alle infezioni. Le persone affette da deficit di ACTH non hanno l'iperpigmentazione caratteristica dell'insufficienza corticosurrenalica primitiva. Nella sindrome di Sheehan, che colpisce le donne, la lattazione può non avvenire dopo il parto in conseguenza della necrosi ipofisaria dovuta all'ipovolemia e allo shock verificatisi nell'immediato periodo peripartum. La paziente può accusare astenia e perdere i peli pubici e ascellari. I deficit selettivi (isolati) degli ormoni ipofisari (v. oltre) vengono generalmente identificati nei bambini o negli adolescenti con accrescimento insufficiente o pubertà ritardata. L'apoplessia ipofisaria è un complesso sintomatologico causato dall'infarto emorragico di una ghiandola altrimenti normale o, più comunemente, di un tumore. La sintomatologia acuta può comprendere cefalea intensa, rigidità nucale, febbre e disturbi visivi. Gradi variabili di ipopituitarismo possono svilupparsi improvvisamente e il paziente può presentarsi in condizioni di collasso circolatorio a causa di un deficit della secrezione di ACTH e cortisolo. Spesso il LCR appare emorragico e una RMN documenterà la presenza dell'emorragia.
Diagnosi La diagnosi di ipopituitarismo deve essere stabilita con certezza prima di impegnare il paziente in una terapia ormonale sostitutiva che va proseguita per tutta la vita. Deve essere ricercata la presenza di anomalie strutturali ipofisarie e di deficit ormonali. La rx del cranio per lo studio della sella turcica e l'esame del campo visivo dimostreranno la presenza di tumori. La TC ad alta risoluzione o la RMN con mezzo di contrasto, quando necessario, sono le procedure di scelta nella diagnosi degli adenomi ipofisari. La politomografia della sella turcica può essere utilizzata qualora non sia disponibile la TC ad alta risoluzione. La tomografia a emissione di positroni è uno strumento di ricerca utilizzato in alcuni centri specializzati. L'angiografia cerebrale è indicata esclusivamente quando altre tecniche di immagine suggeriscono la possibilità di anomalie vascolari o di aneurismi perisellari. Una semplice rx laterale della sella turcica rimane una procedura di screening ragionevole per i macroadenomi ipofisari con diametro > 10 mm qualora non siano disponibili le più recenti apparecchiature neuroradiologiche. Quando si sospetta un panipopituitarismo, la valutazione iniziale deve essere rivolta all'identificazione dei deficit di TSH e di ACTH, dal momento che entrambe le condizioni sono potenzialmente letali. Valutazione della funzione tiroidea: i livelli di tiroxina (T4), triiodotironina (T3) e TSH possono essere determinati con metodi radioimmunologici. Tutti questi livelli devono risultare bassi, poiché livelli di TSH elevati indicano un'anomalia primitiva della tiroide (v. Cap. 8). La somministrazione EV di 200-500 mg di TRH sintetico in 15-30 s può essere di aiuto per differenziare i pazienti con disfunzione ipotalamica da quelli con disfunzione ipofisaria primitiva. Il picco del TSH in risposta al TRH si osserva generalmente 30 min dopo l'iniezione. Nei pazienti con patologie ipotalamiche può verificarsi un ritardo dell'aumento dei livelli plasmatici di TSH. Sfortunatamente, anche alcuni pazienti con patologie primitive ipofisarie presentano questo tipo di risposta anomala del TSH. Altri pazienti con patologie ipofisarie possono non presentare alcun aumento dei livelli di TSH in risposta al TRH. Valutazione della secrezione di ACTH: alcuni pazienti con ipocorticosurrenalismo hanno livelli sierici basali di cortisolo compresi nel range di normalità ma possiedono una ridotta riserva ipofisaria, con risposte subnormali a uno o più test di stimolazione dell'asse ACTH-surreni. Il metodo più affidabile per la valutazione della riserva di ACTH (come anche di quella di GH e di prolattina) è il test di tolleranza all'insulina. Si somministra insulina regolare EV alla dose di 0,1 U/ kg di peso corporeo in 15-30 s e si prelevano campioni di sangue venoso per determinare i livelli di GH, cortisolo e glucoso al tempo zero (prima della somministrazione di insulina) e 20, 30, 45, 60 e 90 min più tardi. Se i risultati non mostrano una caduta dei livelli di glucoso sierico pari ad almeno il 50%, fino a valori < 40 mg/dl (< 2,22 mmol/l), il test deve essere ripetuto. (Attenzione: questo test è rischioso nei pazienti con panipopituitarismo grave documentato o diabete mellito e nei pazienti anziani ed è controindicato in presenza di cardiopatia ischemica o epilessia. Durante l'esecuzione del test deve essere presente un assistente medico.) Generalmente si osservano solo sudorazione, tachicardia e irritabilità transitorie. Se il paziente lamenta palpitazioni, perde coscienza o ha una crisi comiziale, il test deve essere interrotto immediatamente somministrando soluzione glucosata al 50% EV. Un test di tolleranza all'insulina da solo non permette di distinguere l'insufficienza corticosurrenalica primitiva (morbo di Addison) da quella secondaria (ipopituitaria). I test per distinguere queste condizioni e per valutare la funzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene sono descritti alla voce Esami di laboratorio del paragrafo Morbo di Addison nel Cap. 9. Valutazione dei livelli di prolattina: i livelli di prolattina non sono invariabilmente ridotti nei pazienti con panipopituitarismo. Infatti, si possono avere livelli elevati nelle malattie ipotalamiche, che liberano le cellule lattotrope ipofisarie dagli effetti inibitori della dopamina. L'iperprolattinemia che ne deriva è spesso associata a diminuzione delle gonadotropine e ipogonadismo secondario. Valutazione dei livelli di GH: negli adulti l'esecuzione di routine di esami di screening per il deficit di GH non è raccomandata, perché il deficit non viene abitualmente trattato neanche quando è stato individuato, a meno che non sia presente una bassa statura e non si sia ancora verificata la saldatura delle cartilagini epifisarie. Negli adulti, la presenza di livelli normali del fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I) suggerisce che il deficit di GH non sussiste; tuttavia, valori bassi non dimostrano il contrario. I dosaggi del GH sono generalmente utili nei bambini, ma solo se eseguiti dopo uno dei diversi stimoli provocativi. Dal momento che le risposte del GH sono generalmente alterate nei pazienti con ridotta funzione tiroidea o surrenalica, i test provocativi devono essere eseguiti solo dopo aver istituito una terapia ormonale sostitutiva adeguata. Il test di tolleranza all'insulina può essere lo stimolo più efficace per il rilascio di GH. Meno pericolosi, ma anche meno attendibili, sono i test di rilascio del GH con infusione di arginina (500 mg/kg EV in 30 min), con somministrazione orale di levodopa (500 mg negli adulti; 10 mg/kg nei bambini), con il sonno o con 20 min di esercizio fisico intenso. La clonidina (4 mg/kg PO) è un altro potente stimolatore della secrezione di GH e rappresenta una promettente alternativa al test all'insulina. Gli effetti collaterali sono costituiti soltanto da sonnolenza e da una riduzione minima della PA. Generalmente, livelli di GH > 10 ng/ml o un incremento > 5 ng/ml dopo un test di stimolo sono sufficienti per escludere un deficit di GH. Gli aumenti del GH < 5 ng/ml o fino a livelli < 10 ng/ml sono di difficile interpretazione. Stabilire quali valori costituiscano una risposta normale è arbitrario e tutti i test di provocazione della secrezione di GH forniscono occasionalmente risultati ingannevoli. Poiché nessun singolo test è efficace al 100% nella stimolazione del rilascio di GH, in assenza di una risposta del GH bisogna eseguire almeno due test differenti. Generalmente i livelli di GH raggiungono il picco da 30 a 90 min dopo la somministrazione di insulina e l'inizio dell'infusione di arginina, da 30 a 120 min dopo la somministrazione di levodopa, da 60 a 120 min dopo l'inizio del sonno e la somministrazione di clonidina e dopo 20 min di esercizio fisico intenso. La validità del GHRH esogeno per la valutazione della secrezione di GH non è stata stabilita. Nei soggetti normali, una dose di 1 mg/kg di GHRH somministrata EV in 15-30 s evoca una secrezione di GH massimale ma variabile, che solitamente raggiunge un picco circa 60 min dopo l'iniezione dell'ormone di rilascio. Questa variabilità della capacità ipofisaria di risposta al GHRH è coerente con l'ipotesi che la secrezione intermittente di somatostatina da parte dell'ipotalamo sia responsabile della modulazione della secrezione ipofisaria di GH. È presumibile che incrementi del GH ridotti o assenti in risposta al GHRH consentano di identificare i soggetti con deficit di GH, ma non è chiaro se il pattern della risposta possa permettere di distinguere una patologia ipotalamica primitiva da una patologia ipofisaria. Nei bambini con deficit di GH, probabilmente secondario a deficit di GHRH, sono state segnalate risposte del GH all'ormone di rilascio notevolmente variabili. Si noti che i test provocativi possono non essere in grado di rivelare difetti più fini della regolazione del rilascio di GH. Per esempio, nei bambini con bassa statura secondaria a disfunzioni secretorie del GH, i test provocativi per il rilascio di GH sono di solito normali. Tuttavia, le determinazioni seriate dei livelli di GH nell'arco di 12 o 24 h dimostrano che questi bambini hanno una secrezione complessiva di GH abnormemente bassa in questi lassi di tempo. Valutazione dei livelli di LH e FSH: la determinazione dei livelli di questi ormoni in condizioni basali è utile soprattutto nella valutazione dell'ipopituitarismo nelle donne in periodo postmenopausale che non assumono estrogeni esogeni, nelle quali le concentrazioni di gonadotropine circolanti sono normalmente alte (> 30 mUI/ml). La misurazione dei livelli basali di LH e FSH è meno utile in altri pazienti. Nonostante nel panipopituitarismo i livelli di gonadotropine siano bassi, esiste una sovrapposizione con i valori normali dei due ormoni. Entrambi devono aumentare in risposta al GnRH sintetico alla dose di 100 mg EV, con il picco dell'LH circa 30 min dopo la somministrazione del GnRH e quello dell'FSH circa 40 min dopo. Tuttavia, nelle disfunzioni ipotalamo-ipofisarie si può osservare una risposta al GnRH normale, ridotta o assente. Il normale aumento dell'LH e dell'FSH in risposta al GnRH è piuttosto variabile. La somministrazione di GnRH esogeno non si è dimostrata di alcuna utilità per la distinzione tra disordini primitivi ipotalamici e disordini primitivi ipofisari. Valutazione simultanea di più ormoni: la valutazione simultanea della riserva ipofisaria per diversi ormoni costituisce il metodo più efficace per valutare la funzione della ghiandola. Si possono somministrare insieme EV in 15-30 s insulina (insulina regolare 0,1 U/kg), TRH (200 mg) e GnRH (100 mg). Per i successivi 180 min vengono misurati a intervalli frequenti il glucoso, il cortisolo, il GH, il TSH, la prolattina, l'LH, l'FSH e l'ACTH. In alternativa, può essere somministrata insulina da sola seguita dalla somministrazione contemporanea di TRH e di GnRH 120 min più tardi. È stato suggerito che il GHRH (1 mg/kg) e il CRH (1 mg/kg) possono essere somministrati EV insieme con il TRH e il GnRH e che l'insulina non è più necessaria come componente di un test combinato di funzionalità anteroipofisaria. L'utilità di questi ormoni di rilascio nello studio della funzione ipofisaria rimane ancora da stabilire; in ogni caso, le risposte normali sono uguali a quelle esposte in precedenza.
Diagnosi differenziale Il panipopituitarismo deve essere differenziato anche da molti altri disordini, tra i quali l'anoressia nervosa, le epatopatie croniche, la miotonia distrofica e la malattia autoimmune polighiandolare. Le caratteristiche cliniche dell'anoressia nervosa (che generalmente si manifesta nelle donne) di solito sono diagnostiche. Esse comprendono la cachessia, l'alterazione dei concetti di cibo e di immagine corporea e la conservazione dei caratteri sessuali secondari nonostante l'amenorrea. I livelli basali di GH e di cortisolo sono generalmente aumentati. Poiché le lesioni ipotalamiche possono danneggiare i centri che controllano l'appetito, nei pazienti con sospetta anoressia nervosa è opportuna una valutazione radiologica della sella turcica (v. anche Anoressia nervosa nel Cap. 196). Un ipopituitarismo viene spesso sospettato nei soggetti di sesso maschile con epatopatia alcolica o con emocromatosi quando all'atrofia testicolare si associa astenia generalizzata. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, con le indagini di laboratorio è possibile identificare la malattia primitiva sottostante ed escludere l'ipopituitarismo. In queste patologie è raro trovare i segni morfologici di un'estesa disfunzione ipofisaria all'esame autoptico. Le persone affette da miotonia distrofica lamentano astenia muscolare progressiva, sviluppano precocemente calvizie e cataratta e hanno tratti del volto che fanno pensare a un invecchiamento accelerato; gli uomini possono sviluppare atrofia testicolare. L'ipopituitarismo viene escluso valutando la funzione endocrina. Nella malattia autoimmune polighiandolare sono frequenti i deficit ormonali a carico di due o più ghiandole endocrine. Se esse sono ghiandole sottoposte al controllo da parte dell'ipofisi, viene spesso presa in considerazione una causa ipofisaria. Le determinazioni degli ormoni relativi dimostreranno che la funzione pituitaria è normale, a meno che un'ipofisite linfocitaria non faccia parte del quadro della sindrome (v. anche Cap. 11).
Terapia La terapia è volta alla sostituzione degli ormoni delle ghiandole bersaglio ipofunzionanti, come viene esposto nei relativi capitoli di questa sezione e in altre parti del Manuale. Il deficit di GH negli adulti non necessita di terapia. Quando l'ipopituitarismo è dovuto a un tumore ipofisario, il trattamento specifico deve essere rivolto sia al tumore sia alla terapia ormonale sostitutiva. Sul trattamento più adeguato per tali neoplasie non c'è uniformità di vedute. Se il tumore è piccolo e non secerne prolattina, i più preferiscono la rimozione trans-sfenoidale della neoplasia. La maggior parte degli endocrinologi considera la bromocriptina il trattamento iniziale di scelta dei prolattinomi, indipendentemente dalle loro dimensioni (v. Galattorrea, oltre). Vi sono alcune prove che i soggetti con macroadenomi > 2 cm che hanno livelli circolanti di prolattina estremamente elevati richiedano il trattamento chirurgico o la terapia radiante in aggiunta alla bromocriptina. Può essere utilizzata anche l'irradiazione ad alto voltaggio dell'ipofisi. In presenza di tumori più grandi e di estensione soprasellare, la resezione totale della neoplasia può non essere attuabile, né per via trans-sfenoidale né trans-frontale, e può essere giustificata l'irradiazione aggiuntiva ad alto voltaggio. Sia il trattamento chirurgico sia l'irradiazione possono essere seguiti dalla perdita di altre funzioni ormonali ipofisarie. I pazienti irradiati possono perdere la funzione endocrina lentamente, nel corso di anni, e sviluppare problemi visivi legati alla fibrosi del chiasma ottico. Di conseguenza, lo stato ormonale post-trattamento deve essere valutato a intervalli ravvicinati, preferibilmente a 3 e a 6 mesi e poi una volta l'anno. Quanto questa valutazione debba essere completa è un problema ancora in discussione, ma devono esservi compresi lo studio della funzione tiroidea e surrenalica, la valutazione radiologica della sella turcica e un esame del campo visivo. Nell'apoplessia ipofisaria, è giustificato il trattamento chirurgico immediato se compaiono improvvisamente disturbi del campo visivo o paralisi dell'oculomotore, oppure se la sonnolenza progredisce verso il coma a causa di fenomeni compressivi sull'ipotalamo. Sebbene in alcuni casi il trattamento medico con corticosteroidi ad alte dosi e la terapia di supporto generale possano essere sufficienti, di regola va eseguita prontamente la decompressione trans-sfenoidale del tumore, che risulta spesso emorragico.
Deficit selettivi degli ormoni ipofisari I deficit selettivi degli ormoni ipofisari possono rappresentare uno stadio precoce nello sviluppo di un ipopituitarismo più generalizzato. Nei pazienti vanno ricercate le manifestazioni del deficit di altri ormoni ipofisari e la sella turcica va controllata radiograficamente a intervalli regolari per cogliere i segni di un tumore ipofisario. Il deficit isolato di GH è responsabile di molti casi di nanismo ipofisario (v. Cap. 269). Sebbene una forma autosomica dominante di deficit completo di GH sia associata a una delezione a carico del gene strutturale per il GH, questo tipo di difetti genici sembra essere responsabile di una minoranza dei casi. Il normale declino del GH legato all'invecchiamento ha un ruolo nella sarcopenia. Il deficit isolato di gonadotropine colpisce sia gli uomini sia le donne e deve essere distinto dall'ipogonadismo primitivo. È generalmente presente un habitus eunucoide. I pazienti con ipogonadismo primitivo hanno livelli elevati di LH e di FSH, mentre quelli con deficit di gonadotropine hanno livelli bassi o indosabili. Sebbene nella maggior parte dei casi di ipogonadismo ipogonadotropo sia coinvolto un deficit sia di LH sia di FSH, in rari casi è compromessa la secrezione di una sola gonadotropina. Il deficit isolato di gonadotropine deve essere distinto anche dall'amenorrea ipogonadotropa secondaria all'attività fisica, alla dieta o agli stress psicologici. Sebbene l'anamnesi possa essere d'aiuto, in alcuni casi la diagnosi differenziale può essere impossibile. Nella sindrome di Kallmann la carenza specifica di GnRH è spesso associata a difetti della linea mediana del volto, che comprendono anosmia, cecità per i colori, labioschisi o palatoschisi (v. Ipogonadismo maschile nel Cap. 269). L'eziologia della sindrome di Kallmann è stata ormai stabilita. Studi embriologici hanno mostrato che i neuroni producenti GnRH si sviluppano in origine a livello dell'epitelio del placode olfattorio e migrano precocemente durante lo sviluppo nella regione settale-preottica dell'ipotalamo. Almeno in alcuni casi, a carico delle proteine di adesione che facilitano questa migrazione neuronale sono stati identificati difetti genici localizzati a livello del cromosoma X nelle forme legate al sesso della malattia e denominati geni KALIG-1 (KALlmann's syndrome Interval Gene 1). Il deficit isolato di ACTH è una condizione clinica rara. La diagnosi viene suggerita da sintomi quali astenia, ipoglicemia, perdita di peso e riduzione dei peli ascellari e pubici. I livelli plasmatici e urinari degli steroidi sono bassi e ritornano ai valori normali dopo il trattamento con ACTH. Manca l'evidenza clinica e di laboratorio di altri deficit ormonali. Il deficit isolato di TSH è un'evenienza probabile quando esistono segni clinici di ipotiroidismo, i livelli di TSH non sono elevati e mancano altri deficit ormonali ipofisari. I livelli plasmatici dell'ormone, misurati con metodi radioimmunologici, non sono sempre inferiori alla norma, suggerendo che il TSH secreto è biologicamente inattivo. La somministrazione di TSH bovino aumenta i livelli degli ormoni tiroidei (v. anche Ipotiroidismo nel Cap. 8). Il deficit isolato di prolattina è stato notato raramente in donne nelle quali dopo il parto non avviene la lattazione. I livelli basali di prolattina sono bassi e non aumentano in risposta agli stimoli provocativi come il TRH.
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